Drug Safety Mail 2017-26

20.07.2017 – Interaktion zwischen Phenprocoumon und Tilidin

Anhand eines Fallberichts möchten wir an eine mögliche Interaktion zwischen zwei seit Langem eingeführten Arzneimitteln erinnern.

Eine 78-jährige Patientin wurde wegen Vorhofflimmern mit Phenprocoumon behandelt. Bei arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus Typ 2 und Depression umfasste die Begleitmedikation Bisoprolol, Indapamid, Perindopril, Metformin und Opipramol. Alle diese Arzneimittel nahm die Patientin langfristig ein. Wegen chronischer Schmerzen wurde Tilidin/Naloxon (100/8 mg/d) neu verordnet (INR zu diesem Zeitpunkt 2,2 / Quick 33 %). Circa fünf Wochen später lag die INR bei 3,5 (Quick 18 %) und stieg trotz Anpassung der Phenprocoumondosierung innerhalb einer weiteren Woche auf 5 (Quick 13 %). Nach Absetzen von Tilidin/Naloxon lag die INR wenige Tage später bei 1,3 (Quick 69 %). Ein Blutungsereignis wird nicht berichtet. Wegen des zeitlichen Zusammenhangs zwischen dem Beginn der Therapie mit Tilidin/Naloxon und dem Anstieg der INR sowie dem Rückgang des Effektes nach Absetzen von Tilidin/Naloxon ist ein Zusammenhang des beobachteten INR-Anstiegs mit der kombinierten Gabe von Phenprocoumon und Tilidin/Naloxon wahrscheinlich.

Das Opioid Tilidin wird angewandt zur Behandlung starker und sehr starker Schmerzen. Es wird in der Regel mit dem Opioidantagonisten Naloxon kombiniert, um das Missbrauchsrisiko zu verringern (1). In Einzelfällen wurde bei Patienten mit Phenprocoumon-Dauerbehandlung, die zusätzlich Tilidin/Naloxon bekommen, ein Anstieg der INR beobachtet, weswegen engmaschige INR-Kontrollen zu Beginn und bei Beendigung dieser Kombination empfohlen werden (1).

Im deutschen Spontanmeldesystem sind weitere Fälle von INR-Anstieg erfasst, die möglicherweise auf einer Interaktion zwischen Phenprocoumon und Tilidin/Naloxon beruhen. Publizierte Fallberichte liegen unseres Wissens nicht vor.

Phenprocoumon wird in relevantem Ausmaß durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 metabolisiert (2). Denkbar wäre, dass die Interaktion durch eine Hemmung dieses Enzyms durch Tilidin zustande kommt, wobei Tilidin bzw. seine Metaboliten nicht als starke Hemmer des Enzyms gelten (3).

Der Hersteller gibt daher in einem Rote-Hand-Brief folgende sicherheitsrelevante Hinweise:

Die AkdÄ empfiehlt, bei Patienten unter Phenprocoumon zu Beginn und bei Beendigung bzw. Dosisänderung einer Komedikation mit Tilidin/Naloxon engmaschig die INR zu kontrollieren und ggf. eine Dosisanpassung von Phenprocoumon vorzunehmen.

Literatur
  1. Pfizer Pharma PFE GmbH: Fachinformation "Valoron® N". Stand: November 2016.
  2. Meda Pharma GmbH & Co. KG: Fachinformation "Marcumar®". Stand: Februar 2017.
  3. Weiss J, Sawa E, Riedel KD et al.: In vitro metabolism of the opioid tilidine and interaction of tilidine and nortilidine with CYP3A4, CYP2C19, and CYP2D6. Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology 2008; 378: 275-282.