Dapagliflozin

Die AkdÄ schließt sich der Bewertung des IQWiG an und sieht ebenfalls weiterhin keinen Zusatznutzen für die freie Kombination von Dapagliflozin mit Metformin.

Aus Sicht der AkdÄ ist der Zusatznutzen von Dapagliflozin zur Behandlung von Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) in Ergänzung zu Insulin bei Patienten mit einem BMI ≥ 27 kg/m², wenn Insulin allein den Blutzucker trotz optimaler Insulintherapie nicht ausreichend kontrolliert, nicht belegt.
In der zulassungskonformen Population (gepoolte Analyse beider DEPICT-Studien) wurde eine Reduktion des HbA_1c-Wertes von im Mittel 0,33 % erreicht, zu Woche 52 zeigte sich bei 41,7 % der Patienten im Dapagliflozin-Arm (vs. 21,7 % unter Placebo) eine HbA_1c-Reduktion ≥ 0,5 % ohne schwere Hypoglykämien. Aus Sicht der AkdÄ ist zumindest die Annahme berechtigt, dass mit einem solchen Effekt auf den HbA_1c-Wert langfristig die Inzidenz mikrovaskulärer Folgekomplikationen günstig beeinflusst werden kann.
Dem gegenüber steht auf der Schadenseite eine signifikant erhöhte Inzidenz von Genitalinfektionen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die einen größeren Schaden begründen. Die AkdÄ stimmt grundsätzlich der Klassifizierung dieser Endpunkte als nicht schwerwiegend/nicht schwer zu, weist aber auf die Gefahr der seltenen Nebenwirkung nekrotisierende Fasziitis (Fournier Gangrän) hin, die sich unter der Anwendung von SGLT2-Inhibitoren entwickeln kann.
Diabetische Ketoazidosen (DKA) traten unter Dapagliflozin in den relevanten Teilpopulationen der DEPICT-Studien zwar numerisch aber nicht statistisch signifikant häufiger als unter Placebo auf. Aus Sicht der AkdÄ ist das Risiko für DKA als patientenrelevantes Schadensrisiko einzustufen, das aber v. a. hinsichtlich einer Übertragung der Erkenntnisse für die breite Versorgung unterschätzt scheint: Es wurden nur Patienten mit hohem BMI untersucht; Patienten mit häufigen Hypoglykämien sowie T1DM-Patienten mit Symptomen einer schlechten Symptomenkontrolle wurden ausgeschlossen. Hier darf nicht unberücksichtigt bleiben, dass die Mortalität der DKA je nach Literatur zwischen < 1 % und 5 % beträgt. Zudem erschweren weitere Datenmängel wie die fehlenden Angaben zu den symptomatischen, bestätigten Hypoglykämien (Plasmaglukose ≤ 54 mg/dl) die abschließende Beurteilung des Schadens.

Die AkdÄ schließt sich der Bewertung des IQWiG an und sieht für Dapagliflozin in der Indikation Diabetes mellitus Typ 2 weiterhin keinen Zusatznutzen.
In der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studie DECLARE-TIMI 58 liegt für keinen der patientenrelevanten Endpunkte ein Zusatznutzen für Dapagliflozin + Standardtherapie im Vergleich zu Placebo + Standardtherapie vor.

Die AkdÄ sieht einen Zusatznutzen von Dapagliflozin bei Patienten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF ≤ 40 %), die unter einer optimierten Basistherapie der Herzinsuffizienz und der Komorbiditäten weiterhin symptomatisch sind. Die optimierte Basistherapie der Herzinsuffizienz beinhaltet mindestens eine Kombination aus ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker mit Betablockern und Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MRA) sowie eine suffiziente Therapie mit Diuretika. Das Ausmaß des Zusatznutzens von Dapagliflozin wird von der AkdÄ für Patienten im NYHA-Stadium II als beträchtlich, für Patienten im NYHA-Stadium III/IV als gering beurteilt. Aufgrund von Unsicherheiten bezüglich der Umsetzung der Basistherapie besteht aus Sicht der AkdÄ für beide Patientengruppen lediglich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
Das IQWiG sieht für Patienten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Dapagliflozin plus optimierte Standardtherapie gegenüber der optimierten Standardtherapie. Diese Einschätzung begründet das IQWiG mit der unvollständigen Erfassung unerwünschter Ereignisse in der Studie DAPA-HF sowie den unzureichenden Angaben zu Therapieanpassungen. Insbesondere sei unklar, welchen Einfluss die geringe Anwendung von Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren auf die gezeigten Effekte habe.
Die AkdÄ bewertet den Zusatznutzen von Dapagliflozin gegenüber einer optimierten Basistherapie der Herzinsuffizienz und berücksichtigt bei der Beurteilung des Ausmaßes des Zusatznutzens die signifikante Effektmodifikation der Mortalität durch den Schweregrad der Herzinsuffizienz nach NYHA-Klasse. Das Ausmaß des Zusatznutzens von Dapagliflozin bei Patienten mit NYHA-Klasse II wird als beträchtlich beurteilt, da bei diesen Patienten unter Dapagliflozin die Gesamtmortalität signifikant um 4,2 % reduziert war. Bei Patienten mit NYHA-Klasse III/IV wurde die Mortalität hingegen nicht signifikant beeinflusst, vielmehr zeigte sich ein numerisch gegenläufiger Effekt. Eine signifikante Wirkung auf patientenrelevante Endpunkte bestand bei Patienten im NYHA-Stadium III/IV lediglich bezüglich der Hospitalisierungsrate. Die AkdÄ schätzt deshalb das Ausmaß des Zusatznutzens von Dapagliflozin bei Patienten mit NYHA-Klasse III/IV nur als gering ein.
Aus Sicht der AkdÄ kann lediglich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen vorliegen, da die Aussagesicherheit der Studie DAPA-HF eingeschränkt ist durch Unsicherheiten bezüglich der Umsetzung der Basistherapie der Herzinsuffizienz: Knapp 30 % der Patienten erhielten keinen MRA, davon ca. die Hälfte der Patienten aus unklaren Gründen. Außerdem liegen keine Angaben zu den Dosierungen und der Modifikation der Basistherapie vor.

Die AkdÄ nimmt wie das IQWiG eine separate Analyse für Patienten mit und ohne symptomatische, chronische Herzinsuffizienz als Komorbidität vor. IQWiG und AkdÄ sehen übereinstimmend einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Dapagliflozin bei Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD) ohne komorbide Herzinsuffizienz. Aus Sicht der AkdÄ sind die gezeigten Effekte von Dapagliflozin bei dieser Patientengruppe klinisch hoch relevant und beträchtlich, besonders in Hinblick auf die Mortalität und das Neuauftreten von ESRD (Niereninsuffizienz im Endstadium). Die Aussagesicherheit ist jedoch eingeschränkt durch Unsicherheiten bei der Erfassung unerwünschter Ereignisse und bei der Umsetzung der ZVT.
Bei Erwachsenen mit CKD und zusätzlich symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz als Komorbidität liegt nach Einschätzung der AkdÄ ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor. Das IQWiG sieht für diese Patientengruppe einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Für Patienten mit CKD und komorbider Herzinsuffizienz wurde keine signifikante Beeinflussung der Mortalität gezeigt. ESRD trat unter Dapagliflozin numerisch häufiger auf. Die signifikant reduzierte Häufigkeit von Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz erscheint klinisch von moderater Relevanz. Die Aussagesicherheit wird aus Sicht der AkdÄ gemindert durch die fragliche Umsetzung einer leitlinienkonformen Diabetes- und Herzinsuffizienztherapie. Zudem bestehen aufgrund fehlender Daten zum UACR (Urin-Albumin-Kreatinin-Quotient) Zweifel an der Repräsentativität der Studienpopulation.