Frühe Nutzenbewertung von neuen Arzneimitteln: Wie früh ist zu früh? Das Beispiel Fingolimod (Gilenya®)

Gilenya® (Fingolimod) wurde nach einem positiven Gutachten (positive opinion) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) im Jahr 2011 für die Behandlung der hochaktiven, schubförmig-remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose (RRMS) zugelassen. Die Zulassung beschränkt sich auf Patienten mit einer rasch fortschreitenden, schweren RRMS und auf Patienten, die trotz Vorbehandlung eine hohe Krankheitsaktivität aufweisen.

Die Zulassung basiert auf zwei randomisierten klinischen Studien (1;2) mit jeweils ca. 1300 Patienten, die über ein bzw. zwei Jahre behandelt wurden. Für die Untersuchung der Sicherheit lagen Daten von etwa 2600 Patienten der Safety Population vor, etwa 1800 Patienten hatten das Arzneimittel über mindestens ein Jahr erhalten (3). Dies entspricht in etwa dem Datenumfang, der auch für andere neue Arzneimittel zur Verfügung steht. So hatte eine Analyse über die Verfügbarkeit von Daten bei Zulassung gezeigt, dass bei 39 Arzneimitteln im Median etwa 1700 Patienten über die Dauer von einem Jahr in der Sicherheitspopulation untersucht worden waren (4).

Es ist bekannt, dass Risiken zum Zeitpunkt der Zulassung noch unzureichend erfasst sein können. Beispielsweise weil sie erst nach längerer Exposition, zeitlich verzögert oder sehr selten auftreten (5). Für die Risikobewertung sind die Anzahl der vor Zulassung mit dem Arzneimittel behandelten Patienten und die Beobachtungsdauer von Bedeutung. Tritt eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) auch unabhängig vom neuen Arzneimittel auf (d. h. es gibt eine „Hintergrund-Inzidenz“) und ist unter der Einnahme des neuen Arzneimittels lediglich häufiger, kann es sehr große Patientenzahlen erfordern, um sie zu entdecken (6). Daher werden seltene UAW häufiger erst im zeitlichen Abstand zur Zulassung mittels Auswertung von Post-Marketing-Surveillance-Studien oder von Meldungen an das Spontanmeldesystem bekannt.

Die EMA hatte 2011 das Nichterteilen einer Zulassung in der vom Hersteller beantragten First-line-Indikation mit Sicherheitsbedenken der immunsuppressiven Fingolimodtherapie begründet, darunter die möglicherweise erhöhte Frequenz und Schwere von Infektionen und das gehäufte Auftreten von Krebserkrankungen (3). Auch der G-BA hatte u. a. aufgrund offener Fragen zum Sicherheitsprofil von Fingolimod seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung aus dem Jahr 2012 auf die Dauer von drei Jahren befristet (7) und im April 2015 die Neubewertung nach Fristablauf begonnen. Zum aktuellen Zeitpunkt (Stand: September 2015) steht der G-BA-Beschluss noch aus.

Wie nach Zulassung üblich, werden die Risiken von Fingolimod fortlaufend mittels Routine-Pharmakovigilanz-Aktivitäten und Post-Marketing-Surveillance-Studien untersucht. Finale Ergebnisse dieser PMS-Studien werden jedoch teilweise erst Ende 2020 erwartet (8). Am 04.05.2015 informierte der Hersteller mit einem Rote-Hand-Brief, dass im Februar 2015 eine Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) bei einem MS-Patienten berichtet wurde, der mehr als vier Jahre lang mit Fingolimod behandelt worden war. Dieser Fall, der asymptomatisch verlief, war mittels des Spontanmeldesystems erfasst worden (9).

Bereits im März 2015 lagen dem Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der EMA zwölf weitere Fälle von PML unter Fingolimod vor – darunter waren im Gegensatz zu dem im Mai veröffentlichten Fall aber ausschließlich Patienten, die eine Vorbehandlung mit einem anderen Immunsuppressivum (z. B. Natalizumab) erhalten hatten, das die PML (mit)bedingt haben könnte (10).

In das Spontanmeldesystem können alle UAW gemeldet werden, die unter der Einnahme eines Arzneimittels auftreten. Damit können weitaus mehr Patienten erfasst werden als mittels klinischer Studien. Somit ist dieses System besonders gut geeignet, frühzeitig Risikosignale zu generieren. Für den Nachweis eines Kausalzusammenhangs ist es allerdings weniger gut geeignet, z. B. da unter den gemeldeten Fällen andere Ursachen für das Auftreten der UAW in Frage kommen und eine Kontrollgruppe fehlt.