Die AkdÄ möchte Sie im Folgenden über Publikationen und Meldungen aus dem
internationalen Raum informieren und hofft, Ihnen damit nützliche Hinweise auch für
den Praxisalltag geben zu können.
Das "Intensive Medicines Monitoring Programme" (IMMP) beim Centre for Adverse
Reactions Monitoring (CARM) der University of Otago, Dunedin, Neuseeland berichtet
über drei Patienten, bei denen nach der gleichzeitigen Gabe von Omeprazol und Clozapin überhöhte Clozapin-Plasmaspiegel beobachtet wurden (1).
Im ersten Fall handelte es sich um einen 73-jährigen Mann, der zu 150 mg Clozapin
täglich Omeprazol erhielt. Hierunter stieg der Plasmaspiegel auf maximal 6.420
nmol/l (therapeutischer Bereich: 1.000-2.000 nmol/l). Bei diesem Patienten traten angeblich
keine unerwünschten Effekte als Folge der (relativen) Clozapin-Überdosierung auf.
In einem weiteren Fall erhielt ein 32-jähriger Mann seit drei Jahren 475 mg Clozapin
täglich. Einige Zeit nachdem er zusätzlich Omeprazol bekommen hatte, wurde er bewusstlos aufgefunden, möglicherweise infolge eines Krampfanfalls. Der
Clozapin-Spiegel lag bei diesem Patienten bei 8 216 nmol/l. Das Mittel wurde für vier
Tage ausgesetzt, um den Plasmaspiegel zu senken, worauf sich der Zustand des Patienten rasch besserte.
Im dritten Fall handelte es sich um einen 44-jährigen Mann, der seit zwei Jahren 600
mg Clozapin pro Tag einnahm. Zusätzlich wurde ihm wegen eines peptischen Ulkus und einer Ösophagitis Omeprazol verordnet. Zwei Wochen später erlitt er einen
generalisierten Krampfanfall. Der Clozapin-Spiegel im Plasma betrug 1.790 nmol/l.
Omeprazol wurde abgesetzt und Clozapin auf 300 mg/Tag reduziert. Danach traten keine weiteren neurologischen Nebenwirkungen auf.
Über den möglichen Mechanismus besteht keine Klarheit. Clozapin wird von Enzymen des Cytochrom-P450-Systems der Leber (vor allem von CYP 1A2, CYP 2C19 und CYP
3A4) abgebaut. Da Omeprazol CYP 1A2 induziert, wäre beim Auftreten einer Wechselwirkung eher mit einer Absenkung des Plasmaspiegels zu rechnen. Auf diese
Möglichkeit, die in einem kürzlich publizierten Fallbericht dokumentiert wird (2), wird
deshalb auch in Produktinformationen zu Clozapin (z. B. Fachinformation zu Clozapin®
Hexal) hingewiesen. Allerdings unterliegt die Induzierbarkeit durch Omeprazol einem
genetischen Polymorphismus (3). Zum anderen aber ist Omeprazol ein starker Inhibitor von CYP 2C19 (5), könnte also auf diesem Wege zu einem erhöhten
Clozapin-Plasmaspiegel geführt haben.
Denkbar wäre jedoch auch eine Interaktion über das Transporter-P-Glycoprotein im
Sinne einer kompetitiven Hemmung, die möglicherweise nur bei bislang unbekannten
Patientenkonstellationen auftritt (7, 8). Besonders interessant erscheint in diesem
Zusammenhang, dass in der Psychiatrischen Klinik der Universität Mainz eine analoge
Wechselwirkung unter der Kombination von Pantoprazol und dem ebenfalls atypischen
Neuroleptikum Quetiapin beobachtet wurde (4). In diesem Fall war der Quetiapin-Blutspiegel um das 14fache angestiegen. Jedoch zeigte sich eine solche
Wechselwirkung bei anderen Patienten, die die gleiche Kombination erhalten hatten,
nicht. Auch hat sich bislang Pantoprazol im Gegensatz zu Omeprazol (7) nicht als
Substrat von P-Glycoprotein erwiesen. Ob Clozapin selbst über P-Glycoprotein transportiert wird, ist bislang unklar, nach bisherigen Befunden jedoch nicht sehr
wahrscheinlich (6).
Bitte teilen Sie der AkdÄ alle beobachteten Nebenwirkungen (auch Verdachtsfälle!) mit.
Sie können dafür den in regelmäßigen Abständen im Deutschen Ärzteblatt auf der
vorletzten Umschlagseite abgedruckten Berichtsbogen verwenden oder diesen unter der AkdÄ-Internetpräsenz www.akdae.de abrufen.
Literatur
1. Coulter D: Omeprazol may elevate clozapine levels. Prescriber Update Articles.
http://www.medsafe.govt.nz/profs/PUarticles/ClozOmep.htm
2. Frick A, Kopitz J, Bergemann N: Omeprazole reduces clozapine plasma
concentrations. Pharmacopsychiatry 2003; 36: 121-123.
3. Han XM, Ouyang D-S, Chen X-P, Shu Y, Jiang C-H, Tan Z-R, Zhou H-H: Inducibility of
CYP1A2 by omeprazole in vivo related to the genetic polymorphism of CYP1A2. Br J Clin
Pharmacol 2002; 54: 540-543.
4. Hiemke C, persönliche Mitteilung.
5. Ko J-W, Sukhova N, Thacker D, Chen P, Flockhart DA: Evaluation of omeprazole and
lansoprazole as inhibitors of cytochrome P450 isoforms. Drug Metab Dispos 1997; 25:
853-862.
6. Lane HY, Jann MW, Chang YC, Chiu CC, Huang MC, Lee SH, Chang WH: Repeated
ingestion of grapefruit juice does not alter clozapine’s steady state plasma
levels, effectiveness, and tolerability. J Clin Psychiatry 2001; 62: 812-817.
7. Neuhoff S, Langguth P, Dressler C, Andersson TB, Regardh CG, Spahn-Langguth H:
Affinities at the verapramil site of MDR1-encoded P-glycoprotein: drugs and
analogs, stereoisomers and metabolites. Int J Clin Phamacol Ther 2000; 38: 168-179.
8. Pauli-Magnus C, Rekersbrink S, Klotz U, Fromm MF: Interaction of omeprazole, lansoprazole and pantoprazole with P-glycoprotein. Arch
Pharmacol 2001; 64: 551-557.
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