Pembrolizumab

Handelsname: Keytruda®

Anwendungsgebiet

(Stand: Oktober 2021)

  • Melanom, bei Erwachsenen:
    • als Monotherapie bei fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom
    • als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion
  • nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), bei Erwachsenen:
    • als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen
    • in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen
    • in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierten plattenepithelialen NSCLC
    • als Monotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.
  • klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL):
    • als Monotherapie bei rezidiviertem oder refraktärem cHL nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) oder nach mind. zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren und Erwachsenen
  • Urothelkarzinom, bei Erwachsenen:
    • als Monotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie
    • als Monotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinoms bei Patienten, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren
  • Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC), bei Erwachsenen:
    • als Monotherapie bei rezidiviertem oder metastasiertem HNSCC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie
    • als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5-Fluorouracil(5-FU)-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten oder nicht resezierbaren rezidivierten HNSCC mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1)
  • Nierenzellkarzinom (RCC), bei Erwachsenen:
    • in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC
  • Kolorektalkarzinom (CRC), bei Erwachsenen:
    • als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten CRC bei Tumoren mit hoch-frequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)
  • Ösophaguskarzinom, bei Erwachsenen:
    • in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Ösophaguskarzinoms oder des HER2-negativen Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs bei PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 10)
  • Triple-negatives Mammakarzinom (TNBC), bei Erwachsenen:
    • in Kombination mit Chemotherapie bei lokal rezidiviertem nicht resezierbarem oder metastasiertem TNBC mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 10) bei Patienten, die keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten haben

Stellungnahmen der AkdÄ

Nutzenbewertungs-Verfahren
(Beginn)
Anwendungsgebiet
Verbindlich sind die Angaben
der Fachinformation.
Stellungnahme der AkdÄ
(Stand)

fortgeschrittenes (nicht resezierbares oder metastasiertes) Melanom (Monotherapie)

Fazit der AkdÄ (Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.)

Die AkdÄ empfiehlt für Fragestellung 2 (nicht vorbehandelte Patienten mit BRAF-V600-wt Tumor, ZVT: Ipilimumab) einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen festzulegen.

Für Fragestellungen 1 (vorbehandelte Patienten) und 3 (nicht vorbehandelte Patienten mit BRAF-V600-mut Tumor) ist ein Zusatznutzen aus Sicht der AkdÄ nicht belegt.

Es wird empfohlen, den Beschluss auf zwei Jahre zu befristen und nach Vorlage der endgültigen Studienergebnisse inklusive aussagekräftiger Sicherheitsdaten erneut zu bewerten.

lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC (Monotherapie)

  • mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %)
  • nach vorheriger Chemotherapie

Fazit der AkdÄ (Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.)

Aus Sicht der AkdÄ besteht für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC für

Fragestellung 1 (Therapie mit Docetaxel, Pemetrexed oder Nivolumab angezeigt) bei Patienten (ECOG-PS 0–1) mit

  • PD-L1-Expression ≥ 50 % ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen
  • PD-L1-Expression 1–49 % ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen

Fragestellung 2 (Therapie mit Docetaxel, Pemetrexed oder Nivolumab nicht angezeigt) kein Zusatznutzen aufgrund nicht eingereichter Daten.

metastasiertes NSCLC (Monotherapie)

  • mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %), ohne EGFR / ALK-positive Tumormutationen
  • Erstlinienbehandlung

Fazit der AkdÄ (Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.)

Aus Sicht der AkdÄ besteht ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Pembrolizumab im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie als Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC bei erwachsenen Patienten mit Tumoren, die PD-L1 mit einem TPS von ≥ 50 % exprimieren und keine aktivierenden EGFR- oder ALK-Mutationen aufweisen.

rezidiviertes oder refraktäres klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL) (Monotherapie)

  • nach Versagen von auto-SZT /Brentuximab-Vedotin-Behandlung
  • Erwachsene

Fazit der AkdÄ (Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.)

Aus Sicht der AkdÄ ist der Zusatznutzen von Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (ZVT) in der Indikation rezidiviertes oder refraktäres (r/r) klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL) nicht belegt.

Die AkdÄ stimmt damit der Bewertung des IQWiG zu.

Für einen Zusatznutzen gegenüber der vom G-BA festgelegten ZVT – individuelle Therapie nach Maßgabe des Arztes unter Berücksichtigung der Zulassung und vorherigen Therapien – legt der pharmazeutische Unternehmer keine relevanten Daten vor. Aus Sicht der AkdÄ sind jedoch Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Pembrolizumab) aufgrund der pathophysiologischen Befunde beim cHL eine künftig wichtige und vermutlich auch wirksame Therapieoption bei Patienten mit r/r cHL. Dringend benötigt werden aber aussagekräftige Ergebnisse aus weiteren – möglichst vergleichenden – klinischen Studien für eine erneute Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in dieser Indikation.

rezidiviertes oder metastasiertes HNSCC (Monotherapie)

  • mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %)
  • Fortschreiten der Erkrankung während/nach vorheriger Platin-basierter Therapie

Fazit der AkdÄ (Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.)

Aus Sicht der AkdÄ besteht für Pembrolizumab in der Indikation rezidivierte oder metastasierte PD-L1-positive (Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 50 %) Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region (HNSCC) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Bei strikter Einhaltung der formalen Vorgaben für die Bewertung – Berücksichtigung der Zulassung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und der zulassungskonformen Teilpopulation – wäre der Zusatznutzen von Pembrolizumab bei HNSCC als nicht nachgewiesen anzusehen.

Die AkdÄ schließt sich dem Vorgehen des IQWiG bei der Bewertung des Zusatznutzens an, die nicht zulassungskonforme aber größere TPS-Teilpopulation als relevante Teilpopulation heranzuziehen. Aus Sicht der AkdÄ sollte allerdings diese Teilpopulation konsequenterweise nicht wie vom IQWiG nur qualitativ, sondern auch quantitativ berücksichtigt werden. Ausgehend von den statistisch signifikanten Ergebnissen für den Endpunkt Gesamtüberleben und unter Berücksichtigung des statistisch signifikanten Unterschieds für den Endpunkt immunvermittelte unerwünschte Ereignisse zuungunsten von Pembrolizumab zwischen den Behandlungsarmen in der TPS-Teilpopulation, besteht aus Sicht der AkdÄ ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Diese Bewertung gilt aber nur für Patienten der bewerteten Indikation, für die eine erneute (ggf. modifizierte) Platin-basierte Therapie keine Option mehr darstellt. Ob Patienten, die für eine erneute Platin-basierte Therapie infrage kommen, von der Behandlung mit Pembrolizumab profitieren, ist anhand der vorgelegten Daten der KEYNOTE-040-Studie nicht zu beurteilen.

metastasiertes oder nicht resezierbares rezidiviertes HNSCC

  • Monotherapie
  • Erstlinienbehandlung
  • mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1)

metastasiertes oder nicht resezierbares rezidiviertes HNSCC

  • Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie
  • Erstlinienbehandlung
  • mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1)

Fazit der AkdÄ (Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.)

Aus Sicht der AkdÄ besteht für Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung des metastasierten oder nicht resezierbaren rezidivierten HNSCC bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) sowohl für die Monotherapie als auch für die Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

fortgeschrittenes RCC

  • Erstlinie
  • Kombination mit Axitinib

Fazit der AkdÄ (Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.)

Aus Sicht der AkdÄ besteht für Pembrolizumab + Axitinib gegenüber Sunitinib für erwachsene, nicht vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem RCC mit günstigem und intermediärem Risikoprofil (Fragestellung 1) sowie mit ungünstigem Risikoprofil (Fragestellung 2) ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.

lokal rezidiviertes nicht resezierbares oder metastasiertes TNBC

  • Kombination mit Chemotherapie
  • mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 10)

Fazit der AkdÄ (Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.)

Aus Sicht der AkdÄ besteht für erwachsene Patientinnen und Patienten mit lokal rezidiviertem, nicht resezierbarem oder metastasiertem triple-negativen Mammakarzinom mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 10), die keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten haben, ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Die AkdÄ empfiehlt eine Befristung des Beschlusses auf drei Jahre.

Es besteht ein Überlebensvorteil für Pembrolizumab + Chemotherapie. Diese Kombination ist jedoch toxischer als die alleinige Chemotherapie. Es besteht in der Zusammenschau dennoch ein Zusatznutzen für Pembrolizumab + Chemotherapie in dieser Indikation. Die AkdÄ stimmt insgesamt der Bewertung des IQWiG zu, dass dieser Zusatznutzen aufgrund der hohen Unsicherheit allerdings nicht quantifizierbar ist.