Drug Safety Mail 2019-11

Anlässlich aktueller Fallberichte mit teils tödlichem Ausgang (1) möchten wir an die Wechselwirkung zwischen Brivudin und 5-Fluoropyrimidinen erinnern.

Das Virustatikum Brivudin wird zur Herpes-zoster-Behandlung bei immunkompetenten Erwachsenen eingesetzt (2). 5-Fluoropyrimidine sind antineoplastisch (z. B. 5-Fluorouracil und dessen Prodrugs Capecitabin und Tegafur) bzw. antimykotisch (Flucytosin) wirksam (3). Brivudin hemmt das 5-FU-abbauende Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD). Die gleichzeitige Gabe von Brivudin und 5-Fluoropyrimidinen kann zur Akkumulation und verstärkten 5-FU-Toxizität führen (2-4).

• Brivudin darf nicht in Kombination mit 5-FU (einschließlich seiner topischen Zubereitungen), dessen Prodrugs wie Capecitabin oder Tegafur sowie anderen 5-Fluoropyrimidinen wie Flucytosin verabreicht werden.
• Zwischen der Anwendung von Brivudin und Behandlung mit 5-Fluoropyrimidinen muss ein Abstand von mindestens vier Wochen eingehalten werden.
• Bei Patienten, die kürzlich Brivudin erhalten haben, sollte vor Behandlung mit 5-Fluoropyrimidinen die Aktivität der DPD bestimmt werden (2;3;5).

Bei Symptomen einer 5-FU-Toxizität (z. B. verstärkte Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, schwere Schleimhautentzündungen, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Knochenmarkdepression) sollte die Behandlung sofort abgebrochen und Maßnahmen zur Verringerung der 5-FU-Toxizität ergriffen werden (5). Bei versehentlicher gleichzeitiger Gabe von 5-Fluoropyrimidinen und Brivudin müssen beide Arzneimittel sofort abgesetzt und eine Behandlung eingeleitet werden. Eine stationäre Einweisung wird empfohlen (2;3;5).

Das Pyrimidinanalogon Uridintriacetat kann im Notfall als Antidot bei einer 5-FU- oder Capecitabin-Überdosierung bzw. -Toxizität eingesetzt werden (6). Da es in Europa nicht zugelassen ist, besteht die Möglichkeit des Imports gemäß §73 Abs. 3 des Arzneimittelgesetzes und es kann ggf. gemäß den rechtlichen Vorgaben in Krankenhausapotheken auf Vorrat gelagert werden. Alternativ kann Uridin als Rezeptursubstanz vorrätig gehalten und bei Bedarf eine Individualrezeptur hergestellt werden.

Quellen:

1. Brivudine and 5-fluorouracil – Persistence of a fatal drug-drug interaction. WHO Pharmaceuticals Newsletter 2018; No. 6: 20-24.
2. Berlin Chemie AG: Fachinformation "Zostex®". Stand: September 2015.
3. Berlin Chemie AG: Wichtige Informationen zum bereits bekannten Risiko von potenziell tödlichen Wechselwirkungen zwischen dem Virustatikum Brivudin (Zostex®) und antineoplastisch wirksamen 5-Fluoropyrimidinen (5-Fluorouracil, Capecitabin, Floxuridin, Tegafur) oder antimykotisch wirksamen 5-Fluoropyrimidinen (Flucytosin). Rote-Hand-Brief vom 27. August 2012.
4. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: "UAW - Aus Fehlern lernen": Potenziell tödlich verlaufende Wechselwirkung zwischen Brivudin (Zostex®) und 5-Fluoropyrimidinen. Dtsch Arztebl 2006; 103: A 1922-1923.
5. Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH: Fachinformation "5-FU medac 50 mg/ml". Stand: März 2014.
6. Wellstat Therapeutics Corporation: Prescribung Information "Vistogard® (uridine triacetate) oral granules". Stand: Dezember 2015.