Enzalutamid: Hepatotoxizität und DILI

Der Fallbericht

Der AkdÄ wurde der Fall eines 78-jährigen Patienten vorgestellt, bei dem ein ossär metastasiertes Prostatakarzinom mit Infiltration in die Blase und Ureteren seit drei Monaten bekannt war. Einen Monat nach der Diagnose des Prostatakarzinoms begann der Patient die antihormonelle Therapie mit Bicalutamid (Testosteronrezeptorblocker), Leuprorelin s.c. (GnRH-Analogon) und Denosumab (RANKL-Antikörper um Knochenabbau zu verhindern). Bicalutamid wurde nach einem Monat durch Enzalutamid (Androgen-Rezeptor-Antagonist) ersetzt. Des Weiteren nahm er Pantoprazol bzw. Esomeprazol, Tamsulosin, Mirtazapin und Metamizol ein. Enzalutamid wurde nach etwa vier Wochen abgesetzt, nachdem ein deutlicher Anstieg der Transaminasen und der Cholestaseparameter aufgefallen war: GOT 520 U/I, GPT 488 U/I, AP 628 U/I, GGT 149 U/I.

Eine Woche später wurde der Patient stationär aufgenommen wegen Bluterbrechens bei refluxbedingtem blutenden Ösophagusulkus mit beginnenden hämorrhagischem Schock und akutem Leberversagen. Bei Aufnahme zeigte sich eine weitere Erhöhung der Leberwerte: Bilirubin 3,5 mg/dl, GOT 604 U/l, GPT 724 U/l, AP 1320 U/l, GGT 591 U/l. Die Hepatitis-Serologie war negativ und die Virusserologie ergab keinen Anhalt für eine aktive Adenoviren-, CMV-, EBV- oder HSV-Infektion. Die Immunserologie zeigte normwertige Titer für ANA und dsDNA. Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) ergab keine Zeichen einer mechanischen Cholestase, die Leberhistologie zeigte portale und periportale entzündliche Infiltrate mit Eosinophilen sowie eine kanalikuläre Cholestase. Es bestand kein Hinweis auf einen länger bestehenden Schaden oder eine Autoimmunhepatitis, sodass eine medikamentös-toxische Ursache als möglich erachtet wurde.

Im weiteren Verlauf des stationären Aufenthalts zeichnete sich zunächst eine langsame Besserung aller Leberparameter ab, sodass ein Reexpositionsversuch gegenüber Enzalutamid unternommen wurde, da eine Hepatotoxizität für das Medikament nicht beschrieben ist. Nach Reinduktion von Enzalutamid war jedoch im kurzfristigen Verlauf ein erneuter Anstieg insbesondere der GGT, der alkalischen Phosphatase und des Bilirubinwerts zu verzeichnen, sodass die Therapie daraufhin erneut abgebrochen wurde. Weitere potenziell hepatotoxische Medikamente (insbesondere Mirtazapin) wurden auch nicht weiter verabreicht. Nebenbefundlich fiel eine schwere asymptomatische Hypokalzämie auf, die oral substituiert wurde. Die Denosumab-Gabe wurde abgebrochen. Angesichts des prolongierten Verlaufs ohne erkennbare Stabilisierung der Cholestaseparameter und der Leberfunktion erfolgte zwei Wochen nach Hospitalisierung eine Prednisolon-Stoßtherapie, unter der Bilirubin und alkalische Phosphatase  – bei anhaltend erhöhter GGT – sich normalisierten. Die Transaminasen waren im Verlauf bereits spontan abgefallen. Empfohlen wurde eine Therapieumstellung auf eine antihormonelle Zweitlinientherapie zum Beispiel mit Abirateron nach Stabilisierung der hepatischen Situation.

Das Arzneimittel

Enzalutamid hemmt kompetitiv die Androgenbindung an Androgenrezeptoren und hemmt infolgedessen die Translokation aktivierter Rezeptoren in den Nukleus sowie die Bindung an die DNA, sogar bei Überexpression von Androgenrezeptoren und auch in Prostatakarzinomzellen, die resistent gegenüber Antiandrogenen sind. Die Behandlung mit Enzalutamid verringert das Wachstum der Prostatakarzinomzellen und kann den Zelltod der Krebszellen und eine Tumorregression induzieren. Enzalutamid ist zugelassen als Monotherapie oder in Kombination mit einer Androgenentzugstherapie zur Behandlung von metastasiertem oder nicht metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (1).

Das Krankheitsbild

Viele Arzneimittel werden über die Leber verstoffwechselt und können Leberschädigungen verursachen, die entweder hepatozellulär, cholestatisch oder als eine Mischform eingeordnet werden. Eine akute Leberschädigung durch Medikamente (DILI, drug induced liver injury) wird entweder direkt (dosisabhängig und vorhersehbar, zum Beispiel durch Paracetamol) oder seltener idiosynkratisch (dosisunabhängig und unvorhersehbar) ausgelöst. Möglich ist auch die indirekte immunvermittelte akute Leberschädigung, die mit einer gewissen Latenz auftritt (z. B. durch Checkpoint-Inhibitoren) (2).

Die Laborwerte und die histologischen Befunde legen im vorliegenden Fall nah, dass hier das Bild eines gemischten akuten Leberzellschaden (cholestatisch-hepatozellulär) mit einer persistierenden Cholestase vorliegt. Ein Leberversagen ist aber auszuschließen, da kein Koma, keine Störung der Gerinnung und eine nur mäßige Bilirubin-Erhöhung auftraten. Infektiöse oder autoimmune Ursachen wurden weitgehend ausgeschlossen. Gegen eine Leberschädigung als Folge einer Ischämie sprechen der Verlauf der Leberenzyme sowie die hohen Cholestaseparameter. Eine medikamentöse Ursache ist daher möglich.

Bewertung der Kausalität

Der Abbau von Enzalutamid erfolgt über CYP2C8- und weniger CYP3A4, gleichzeitig ist Enzalutamid ein starker CYP3A4-Induktor. Laut Risk Management Plan zu Xtandi® gibt es derzeit keine Hinweise auf eine direkte oder dosisabhängige Hepatotoxizität im Zusammenhang mit Enzalutamid (3). In der Fachinformation finden sich unter Leber- und Gallenerkrankungen nur erhöhte Leberenzyme als gelegentliche Nebenwirkungen von Enzalutamid wieder (1). LiverTox (siehe Kasten) stuft Enzalutamid als unwahrscheinliche Ursache einer klinisch relevanten Leberschädigung ein (4). Begründet wird dies damit, dass in klinischen Studien vor der Zulassung Transaminasenerhöhungen zwar bei bis zu 10 % der Patienten unter Enzalutamid auftraten, diese aber nicht schwer, vorübergehend und asymptomatisch waren. Fälle von Ikterus und Hepatitis traten nicht auf. Seit der Zulassung und der breiteren Anwendung von Enzalutamid seit über zehn Jahren gab es keine Fallberichte über von Hepatotoxizität. Eine klinisch apparente Leberschädigung durch Enzalutamid wird daher als selten eingestuft, aber nicht gänzlich ausgeschlossen.