Klinische Studien zu Arzneimitteln – Wo ist der Haken? Randomisierung – der reine Zufall

Möglichkeit 1: Menschen entscheiden

Ein naheliegender Gedanke wäre, dass Sie selbst die Patienten entweder zu einer Behandlung mit Medusa oder mit Ictus zuteilen. Dafür stellen sie zunächst eine Liste an Merkmalen auf, welche den Krankheitsverlauf oder die Wirksamkeit der Therapie beeinflussen (z. B. Schweregrad des Quallenstichs, Alter, bekannte Allergien). Bei der Zuteilung der Patienten achten Sie darauf, dass sich die beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich der zuvor festgelegten Merkmale ähneln.

Wo ist der Haken? Egal wie viele objektive Kriterien Sie sich vorab überlegen – es bleibt ein Entscheidungsspielraum, in dem Sie beeinflusst werden durch Ihre Erwartungen und Wünsche. In unserem Beispiel haben Sie bislang gute Erfahrungen mit Medusa gemacht, Sie erwarten also, dass sich Medusa als wirksamer und verträglicher herausstellen wird als Ictus. Nun sitzt Frau Müller vor Ihnen, die gerade eine palliative Chemotherapie beginnen musste. Ist es nicht verständlich, dass Sie Frau Müller zumindest mit dem lästigen Quallenstich so schnell wie möglich helfen wollen? Frau Mayer dagegen, die ständig über ihre neue Hüfte jammert, aber ansonsten keine schweren Erkrankungen hat – warum sollten Sie es ihr nicht zumuten, dass sie einen Versuch mit Ictus unternimmt? Vielleicht setzt sich aber auch Ihr ärztlicher Ehrgeiz durch und sie wollen den besserwisserischen Kollegen beweisen, dass Sie Ihre Patienten all die Jahre richtig behandelt haben. Wäre es dann nicht naheliegend, dass Sie Frau Müller die Salbe Ictus geben und Frau Mayer die Salbe Medusa? Möglicherweise handeln Sie auch unter dem Eindruck einer Fortbildungsreihe, die durch das Unternehmen Medusamper unterstützt wurde. Die Anwendungsbeobachtungen zu Medusa wurden dort äußerst überzeugend präsentiert. Ihre Studie bietet Ihnen jetzt die Chance, dass nächstes Jahr Sie Ihre „Real world“-Erfahrungen auf dem Kongress vorstellen. Das würde Ihre Kollegen beeindrucken – und mit dem großzügigen Vortragshonorar könnten Sie Ihren Mitarbeitern endlich den gewünschten Kaffeevollautomaten finanzieren. Unabhängig davon, ob Sie persönliche oder finanzielle Interessen haben: Ihre Erwartungshaltungen und Ihr Wunsch nach einem bestimmten Studienergebnis führen (unbewusst) dazu, dass Risikopatienten zwischen den beiden Armen nicht gleichverteilt sind.²

² Es handelt sich hierbei um ein Beispiel zu einem fiktiven Arzt und fiktiven Arzneimitteln. Somit sind auch die geschilderten Gedankengänge, Wünsche und Beweggründe fiktiv. Informationen zum Umgang mit Interessenkonflikten in der Medizin finden Sie hier: Dtsch Arztebl 2011; 108(6): A 256–60.

Stratifizierung und Blockbildung

Insbesondere bei kleineren Studien können bei der Randomisierung zwei Probleme auftreten: 1. Die Behandlungsgruppen unterscheiden sich zufällig deutlich in ihrer Größe. 2. Die Behandlungsgruppen unterscheiden sich zufällig in relevanten Merkmalen.

Das erste Problem (ungleiche Gruppengröße) kann durch Blockbildung verhindert werden. Dafür werden die Patienten zunächst in Gruppen (Blöcke) unterteilt. Die Zuweisung zu dem jeweiligen Behandlungsarm erfolgt anschließend innerhalb eines Blocks. Sie könnten sich z. B. für eine Blockbildung von vier Patienten entscheiden, weil Sie die Erfahrung gemacht haben, dass häufig mindestens vier Patienten mit Quallenstich gleichzeitig im Warteraum sitzen. Von diesen vier Patienten werden dann je zwei der Behandlung mit Medusa und Ictus zugeteilt. Je kleiner die Blocklänge ist, desto größer ist bei unverblindeten Studien die Wahrscheinlichkeit, dass die Therapiezuteilung vorausgesagt werden kann: Wenn bei einer Blockgröße von vier Patienten bereits Frau Müller und Frau Meyer zu Medusa randomisiert wurden, dann wissen Sie mit 100-prozentiger Sicherheit, dass die nächsten beiden Patienten Ictus erhalten werden. Idealerweise wird deshalb die Blockgröße im Studienverlauf zufällig variiert.

Dem zweiten Problem (Strukturungleichheit) kann durch Stratifizierung entgegengewirkt werden. Dabei werden die wesentlichen Merkmale identifiziert, die die untersuchte Erkrankung beeinflussen können wie z.B. Alter, Krankheitsstadium oder -schweregrad, Geschlecht und Ethnizität. In Abhängigkeit von der Ausprägung eines Merkmals werden die Patienten in verschiedene Schichten (Strata) aufgeteilt. Für jede Schicht erfolgt eine separate Blockbildung und Randomisierung. Wenn Sie z. B. festgestellt haben, dass Quallenstiche bei Kindern und Jugendlichen schneller verheilen, dann sollten Sie für Ihre Studie nach Alter stratifizieren. Auch könnte die Wirksamkeit der Therapie durch den Zeitpunkt des Behandlungsbeginns beeinflusst sein. Möglicherweise sind am Folgetag des Quallenstichs die Beschwerden bereits am Abklingen. Wenn in einem Studienarm Patienten überwiegen, die ihre Behandlung erst zu einem späteren Zeitpunkt beginnen, so zeigen diese eine schnellere Symptombesserung als die Vergleichsgruppe – auch dann, wenn sie keine wirksamere Therapie erhalten (zu selbstlimitierenden Symptomen siehe auch Kasten: Das praktische Beispiel).

Fazit

Die randomisierte kontrollierte Studie ist der Goldstandard der klinischen Forschung, aber Defizite bei der Randomisierung können zu Selektionsbias führen. Dadurch kann die Validität der Studienergebnisse – ihre wissenschaftliche Genauigkeit und Glaubwürdigkeit – kompromittiert werden. In klinischen Studien zu Arzneimitteln ist es daher essenziell, die Studienteilnehmer auf der Grundlage von Zufallsverfahren (Randomisierung) den Behandlungsgruppen zuzuteilen. Das genaue Verfahren der Randomisierung sollte in Publikationen immer explizit beschrieben werden. Insbesondere sollte nachvollziehbar sein, auf welche Weise die Gruppenzuteilung vor Patienten und Studienärzten bis zum Studienbeginn geheim gehalten wurde. Studien ohne Randomisierung oder mit methodisch schlechter Randomisierung liefern verzerrte Ergebnisse und sollten bei Therapieentscheidungen nicht berücksichtigt werden.