Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid®) ▼

Zugelassene Indikation und Wirkmechanismus

Paxlovid^® (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist zugelassen zur Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln.

Nirmatrelvir ist ein Inhibitor der 3-CL(„chymotrypsin-like cysteine“)-Protease und stört hierdurch die Replikation von SARS-CoV-2. Der vor allem aus der Therapie von HIV (Humanes Immundefizienz-Virus) bekannte Wirkstoff Ritonavir dient lediglich der Hemmung des CYP3A-vermittelten Abbaus von Nirmatrelvir. Durch die höheren Plasmaspiegel soll die Wirksamkeit von Nirmatrelvir verbessert werden.

Markteinführung

Paxlovid^® (Nirmatrelvir/Ritonavir) erhielt am 28. Januar 2022 eine bedingte Zulassung. Der Bund hat eine Million Therapiezyklen beim Anbieter reserviert und sieht ein spezielles Verfahren zur Verordnung und Belieferung vor. Bei positivem Testergebnis können Ärzte eine Verordnung für Nirmatrelvir/Ritonavir direkt an die Apotheke übermitteln. Die Apotheke bestellt anschließend Nirmatrelvir/Ritonavir beim Großhandel und gibt es schnellstmöglich zusammen mit der Gebrauchsinformation an den Patienten ab (1).

Bewertung

Wirksamkeit in den Zulassungsstudien

Die Zulassung von Nirmatrelvir/Ritonavir basiert auf der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-II/III-Studie EPIC-HR. Die Studienteilnehmer erhielten über fünf Tage alle zwölf Stunden jeweils 300 mg Nirmatrelvir und 100 mg Ritonavir (1120 Patienten) oder entsprechende Placebopräparate (1126 Patienten). Eingeschlossen wurden ambulante Patienten mit nachgewiesener SARS-CoV-2-Infektion, deren Symptombeginn maximal fünf Tage zurück lag und die mindestens einen Risikofaktor für einen schweren Krankheitsverlauf aufwiesen. Als Risikofaktoren galten unter anderem ein Alter ≥ 60 Jahre, Übergewicht (BMI > 25 kg/m²), Nikotinkonsum, Diabetes mellitus, Hypertonus, Immunsuppression, onkologische Erkrankungen sowie chronische renale, pulmonale oder kardiovaskuläre Erkrankungen. Männer und Frauen wurden zu gleichen Teilen eingeschlossen. Die Patienten waren median 46 Jahre alt. 30 % der Patienten kamen aus Europa und 41 % aus den USA. Die häufigsten Risikofaktoren waren Übergewicht (80 %), Nikotinkonsum (39 %), Hypertonus (33 %) und Diabetes mellitus (12 %). Zum Zeitpunkt der Studiendurchführung (Juli bis Dezember 2021) war die Delta Variante vorherrschend (Nachweis der Delta-Variante bei 99 % der Patienten).

Eine Studienteilnahme war nicht möglich, wenn die Patienten gegen SARS-CoV-2 geimpft oder bereits zu einem früheren Zeitpunkt mit SARS-CoV-2 infiziert waren. Trotz dieser Ausschlusskriterien wiesen die Hälfte der Patienten zum Zeitpunkt der Randomisierung einen positiven Antikörpertiter auf. Eine Differenzierung zwischen IgG und IgM Antikörpern erfolgte nicht. Es ist unklar, ob der Antikörpernachweis auf einer früheren, nicht diagnostizierten SARS-CoV-2-Infektion beruhte oder Ausdruck einer aktuellen Immunreaktion gegen SARS-CoV-2 war. Laut aktuellem Forschungsstand findet eine Serokonversion im Mittel in der zweiten Woche nach Symptombeginn statt (Range 4–22 Tage) (9). Es ist deshalb anzunehmen, dass ein relevanter Anteil der Patienten vor Studieneinschluss unbemerkt von COVID-19 genesen war.

Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die innerhalb von 28 Tagen aufgrund von COVID-19 stationär behandelt wurden oder – gleich welcher Ursache – verstarben. Insgesamt ereigneten sich 12 Todesfälle, keiner davon unter Nirmatrelvir/Ritonavir. Der kombinierte Endpunkt wurde überwiegend durch COVID-19-bedingte Hospitalisierungen beeinflusst. In den vorliegenden Unterlagen werden keine Kriterien angegeben, die – in Abgrenzung zu einer Hospitalisierung mit COVID-19 – für eine COVID-19-bedingte Hospitalisierung erfüllt sein müssen. Ergänzende Angaben zur Hospitalisierungsrate jeglicher Ursache wären wünschenswert gewesen.

Die mITT(„modified intention-to-treat“)-Population umfasste Patienten mit mindestens einer Einnahme der Studienmedikation und mindestens einer Studienvisite nach Baseline. Je nach Beginn der Studienmedikation (≤ 3 oder ≤ 5 Tage nach ersten Symptomen) und dem Erhalt von monoklonalen Antikörpern wurden verschiedene Teilgruppen der mITT-Population unterschieden. Primär wurden Patienten der mITT-Population untersucht, deren Behandlung innerhalb von drei Tagen begann und bei denen zu Studienanfang keine Therapie mit monoklonalen Antikörpern erfolgt bzw. geplant war.

Aufgrund des positiven Ergebnisses einer geplanten Zwischenauswertung wurde die Rekrutierung nach Einschluss von 2246 Patienten abgebrochen (entsprechend 75 % der ursprünglich geplanten Patientenzahl). In der finalen Auswertung erfüllten 1379 Patienten die Kriterien der primären ITT-Population. Bei diesen Patienten führte Nirmatrelvir/Ritonavir zu einer absoluten Risikoreduktion für COVID-19-bedingte Hospitalisierungen oder Tod (NNT = 18) von knapp 6 %. Eine ähnliche Effektivität bestand auch in der mITT2-Population (n = 2224). Diese umfasste sowohl Patienten mit einem späteren Behandlungsbeginn (Tag 4 oder 5 nach Symptombeginn) als auch Patienten mit zusätzlicher Antikörpertherapie.

Subgruppenanalysen stützen die Annahme, dass der Behandlungsbeginn nicht wesentlich die Wirksamkeit von Nirmatrelvir/Ritonavir beeinflusst (≤ 3 Tage vs. > 3 Tage: ARR 5,8 % vs. 5,2 %). Dagegen lässt sich die Wirksamkeit von Nirmatrelvir/Ritonavir bei zusätzlicher Gabe von monoklonalen Antikörpern nicht sicher beurteilen, da die Anzahl der Patienten gering (n = 139) und ihre Ereignisrate niedrig war (ein Ereignis unter Nirmatrelvir/Ritonavir, zwei Ereignisse unter Placebo). Weitere Subgruppenanalysen zeigten eine weitgehend konstante relative Risikoreduktion (84–95 %) durch Nirmatrelvir/Ritonavir bei Vorliegen typischer Risikofaktoren (höheres Alter, Adipositas) bzw. protektiver Faktoren (jüngeres Alter, positive Serologie). Entsprechend dem unterschiedlichen Ausgangsrisiko schwankte die Höhe der absoluten Risikoreduktion erheblich: Während die absolute Risikoreduktion bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) 14 % betrug (NNT = 8), lag sie bei Patienten mit positiver Serologie nur wenig über 1 % (NNT = 77).

Ausgewählte Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) unter Nirmatrelvir/Ritonavir waren Störungen des Geruchs- und Geschmackssinnes (6 %) sowie Durchfall (3 %). Hypertonus und Muskelschmerzen traten selten (< 1 %), aber numerisch häufiger unter Nirmatrelvir/Ritonavir auf. Alle genannten UE sind bekannte Risiken von Ritonavir.

Ausgewählte Warnhinweise/Kontraindikationen/Interaktionen

• Durch Hemmung von CYP3A beeinflusst Ritonavir die Plasmaspiegel zahlreicher Arzneimittel. Relevante Wechselwirkungen können bis zu fünf Tage nach Einnahme von Ritonavir auftreten. Vor einer Verordnung von Nirmatrelvir/Ritonavir muss die aktuelle Komedikation erfragt und auf Wechselwirkungen überprüft werden. Es sind zahlreiche, breit eingesetzte Substanzgruppen betroffen. Aufgrund ausgeprägter Interaktionen kann Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sein (4,5).
• Die Studie EPIC-HR schloss sehr wenige (< 1 %) Patienten mit Immundefizienz ein. Es ist aktuell unklar, ob die empfohlene Behandlungsdauer von fünf Tagen bei immungeschwächten Patienten das Risiko für Therapieversagen erhöht und die Entwicklung von Resistenzen fördert.
• Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz waren aus der Studie EPIC-HR ausgeschlossen. Eine pharmakokinetische Studie zeigte einen Anstieg von UE bei zunehmender Niereninsuffizienz. Der pharmazeutische Unternehmer empfiehlt bei moderat eingeschränkter Nierenfunktion eine Halbierung der Dosis (150 mg/100 mg). Für diese Dosisanpassung liegen jedoch keine Daten aus klinischen Studien vor. Die Gabe von Nirmatrelvir/Ritonavir bei schwerer Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen.
• Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten zu Nutzen und Risiken von Nirmatrelvir/Ritonavir vor. Die Zwischenauswertung einer pharmakokinetischen Studie zeigte keine abweichenden Ergebnisse für Patienten mit moderater Leberinsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.

Weiterführende Informationen

Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid^®) wurde bislang noch nicht in die Bewertung des Zusatznutzens nach § 35a SGB V vom G-BA aufgenommen.

Quelle

Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) Paxlovid®, erschienen am 24. Februar 2022. Die vorliegende Information erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Für die Richtigkeit der angegebenen Dosierungen kann keine Gewähr übernommen werden.