Upadacitinib (Rinvoq®) ▼

Zugelassene Indikation und Wirkmechanismus

Upadacitinib (Rinvoq®) ist zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen zugelassen, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (Disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Das Arzneimittel kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden. DMARD werden in drei Untergruppen eingeteilt: konventionell synthetisch („conventional synthetic“, csDMARD) wie Hydroxychloroquin, Leflunomid, Methotrexat und Sulfasalazin; biologisch („biological“, bDMARD) wie z. B. Adalimumab, Certolizumab, Golimumab, Etanercept, Infliximab und Rituximab und auf spezifische Molekularstrukturen abzielend („targeted synthetic“, tsDMARD) wie Baricitinib und Tofacitinib.

Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Januskinasen(JAK)-Inhibitor (insbesondere von JAK1). Die JAK sind rezeptorassoziierte, intrazelluläre Enzyme, die an der Signalweiterleitung der Zytokine und Wachstumsfaktoren beteiligt sind, die viele zelluläre Prozesse wie u. a. Entzündungsreaktionen, Hämatopoese und Immunüberwachung steuern. Dadurch wirkt Upadacitinib immunsuppressiv und entzündungshemmend.

Markteinführung und frühe Nutzenbewertung

Rinvoq® (Upadacitinib) ist seit dem 1. Februar 2020 in dieser Indikation auf dem deutschen Markt.

Bewertung

Wirksamkeit in den Zulassungsstudien

Für die Zulassung wurden fünf randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA eingereicht. Eingeschlossen wurden Erwachsene, die mindestens sechs druckschmerzhafte und sechs geschwollene Gelenke aufwiesen. Zudem sollte der Nachweis einer systemischen Entzündung auf Basis der hsCRP-Erhöhung¹ bzw. von Anti-CCP-Antikörpern vorliegen. Alle Studien bestehen aus einer Behandlungsphase von 48 Wochen und einer Langzeit-Fortsetzungsphase von vier bis fünf Jahren, in der die Patienten aus den Placebo-Armen bzw. aus den Vergleichsarmen mit unzureichendem Ansprechen auf Upadacitinib wechseln konnten. Die Patienten durften davor keinen JAK-Inhibitor (z. B. Tofacitinib, Baricitinib oder Filgotinib) bekommen haben. In den Studien wurde Upadacitinib in der Dosierung 15 mg oder 30 mg einmal täglich untersucht. Zugelassen wurde allerdings nur die Dosierung von 15 mg einmal täglich, weil sich unter der 30-mg-Dosierung nur marginale Zusatzeffekte bezüglich der Wirksamkeit zeigten. Das Studiendesign ist in Tabelle 1 dargestellt.

Primärer Endpunkt der Studien war entweder die klinische Remission, definiert als DAS28–CRP < 2,6 (SELECT–EARLY und SELECT–COMPARE), oder eine niedrige Krankheitsaktivität, definiert als DAS28–CRP ≤ 3,2 (SELECT–NEXT, SELECT–MONOTHERAPY und SELECT–BEYOND). Als sekundäre Endpunkte wurden u. a. die Verbesserung um ≥ 20 % (oder ≥ 50 %) gemäß American College of Rheumatology (ACR20, ACR50), die radiologische Progression anhand des modifizierten Total-Sharp-Scores (mTSS) und geringe Krankheitsaktivität anhand des Clinical Disease Activity Index (CDAI). Patient-Reported Outcomes (PRO) wurden erhoben anhand des Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)² zur Messung von körperlicher Funktion und Behinderung, der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F)³ zur Beurteilung von Müdigkeit sowie der körperlichen Domäne des Short-Form-36-Gesundheitsfragebogens (SF-36 PCS)⁴ als Maß für die Lebensqualität. Die Ergebnisse der Zulassungsstudien sind für die Dosis 15 mg Upadacitinib täglich in Tabelle 2 dargestellt. Die Ergebnisse des Behandlungsarms 30 mg Upadicitinib 30 mg täglich sind nicht dargestellt, da die Dosierung nicht zugelassen wurde.

Einer aktuellen Bayes-Netzwerk-Metaanalyse zur Kombination direkter und indirekter Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien bei Patienten mit aktiver RA zufolge wurde die höchste ACR20-Ansprechrate mit der Kombination Upadacitinib 15 mg + MTX erreicht. Dieser folgten Upadacitinib 30 mg + MTX, Adalimumab 40 mg + MTX, Upadacitinib 30 mg und Upadacitinib 15 mg als Monotherapie sowie MTX allein. Die Sicherheit wurde anhand der Anzahl schwerer Nebenwirkungen evaluiert und unterschied sich nicht signifikant zwischen den sechs Interventionen. Die Autoren schlussfolgern daher, dass Upadacitinib 15 mg (bzw. 30 mg) einmal täglich in Kombination mit MTX (einmal wöchentlich) die wirksamste Intervention bei aktiver RA ist, die kein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen mit sich bringt⁵.

Ausgewählte Nebenwirkungen

Sehr häufig treten Infektionen der oberen Atemwege auf, häufig Neutropenie, Hypercholesterinämie, Husten, Übelkeit, Fieber, Anstieg der Lebertransaminasen. Anstieg der Kreatinkinase und Gewichtserhöhung. Gelegentliche Nebenwirkungen sind Pneumonien, Herpes zoster- und Herpes simplex-Infektionen sowie orale Candidosen und Hypertriglyzeridämie.

Ausgewählte Warnhinweise/Kontraindikationen/Interaktionen

• Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg einmal täglich oral mit oder unabhängig von einer Mahlzeit. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Upadacitinib beträgt 9 bis 14 Stunden.
• Die Behandlung sollte bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl < 500 Zellen/mm³, einer absoluten Neutrophilenzahl < 1000 Zellen/mm³ oder einem Hämoglobinspiegel < 8 g/dl nicht begonnen werden bzw. unterbrochen werden, bis sich die Abweichungen normalisiert haben.
• Wenn bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist.
• Für Patienten ab 75 Jahren sowie für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR: 15–29 ml/min/1,73 m²) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.
• Eine Dosisanpassung ist weder bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz noch bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz erforderlich. Upadacitinib darf bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht angewendet werden.
• Upadacitinib sollte nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden bei Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionen; Exposition gegenüber Tuberkulose (z. B. Leben oder Reisen in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen); schweren oder opportunistischen Infektion in der Anamnese oder Grunderkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sind.
• Upadacitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, daher kann seine Plasmaexposition durch Arzneimittel beeinflusst werden, die CYP3A4 stark hemmen (wie z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol und Clarithromycin) oder induzieren (wie z. B. Rifampicin und Phenytoin).
• Upadacitinib sollte bei Patienten mit hohem Risiko für tiefe Beinvenenthrombosen (TVT) oder Lungenembolien (LE) (z. B. höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Anamnese, größere Operationen oder längere Immobilisierung) mit Vorsicht angewendet werden.
• Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während oder unmittelbar vor einer Behandlung mit Upadacitinib wird nicht empfohlen.
• Die Anwendung in der Schwangerschaft ist kontraindiziert, bei Frauen in gebärfähigem Alter ist eine wirksame Empfängnisverhütung unabdingbar.

Schulungsmaterial

Für einzelne Arzneimittel wird bereits bei der Zulassung angeordnet, dass das Arzneimittel nur unter Verwendung von Schulungsmaterialien in Verkehr gebracht werden darf. Das Schulungsmaterial dient dazu, die Wissensvermittlung zu optimieren und Hilfe bei der sicheren Anwendung des Arzneimittels zu geben, gegebenenfalls unter Einbeziehung einer patientenbezogenen Ansprache. Das behördlich beauflagte und genehmigte Schulungsmaterial zu Upadacitinib beinhaltet eine Informationsbroschüre für den Arzt sowie einen Patientenpass.

Weiterführende Informationen

Das IQWiG wurde am 01.02.2020 mit der Bewertung des Zusatznutzens beauftragt, über den der G-BA entscheiden wird. Sollte sich die AkdÄ mit einer Stellungnahme äußern, wird diese auf der AkdÄ-Website veröffentlicht.

Quelle

Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) Rinvoq®, erschienen am 18. Dezember 2019. Die vorliegende Information erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Für die Richtigkeit der angegebenen Dosierungen kann keine Gewähr übernommen werden.