Kryptogener Schlaganfall und persistierendes Foramen ovale

Cryptogenic stroke and patent foramen ovale

Paradoxe Embolien durch ein persistierendes Foramen ovale (PFO) gelten als seltene Schlaganfallursache und können nur in Einzelfällen direkt nachgewiesen werden. Ein PFO findet sich bei 20–25 % der Normalbevölkerung, sodass der isolierte Nachweis eines PFO als Diagnosekriterium einer paradoxen Embolie nicht ausreicht. Als zusätzliche Kriterien eignen sich der Nachweis einer tiefen Beinvenenthrombose, der anamnestische Hinweis auf einen Valsalvamechanismus zu Beginn des Schlaganfalls sowie der Ausschluss anderer Ätiologien. Jahrelang wurde kontrovers diskutiert, ob der Verschluss eines PFO mit einem per Katheter eingebrachten Okkluder in der Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls tatsächlich wirksam ist. In einer gemeinsamen S2e-Leitlinienempfehlung (1) von Neurologen und Kardiologen sowie der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft scheint diese Kontroverse nun harmonisch beigelegt worden zu sein:

„Bei Patienten zwischen 16 und 60 Jahren mit einem (nach neurologischer und kardiologischer Abklärung) kryptogenen ischämischen Schlaganfall und offenem Foramen ovale mit moderatem oder ausgeprägtem Rechts-Links-Shunt soll ein interventioneller PFO-Verschluss durchgeführt werden.“

Diese Empfehlung wird mit maximalem Empfehlungsgrad A und der höchsten Evidenzebene I ausgesprochen. Erste Zweifel an diesem hohen Empfehlungsgrad wecken die in der Leitlinie (vorbildlich dokumentierten) drei Gegenstimmen. Die Zweifel werden konkreter, wenn man sich die Daten anschaut, auf denen diese Empfehlung beruht: Drei negativen Studien stehen vier positive gegenüber (2-8). Hinzu kommt ein möglicher Bias durch unverblindete Untersucher in allen sieben Studien, von deren Einschätzung es abhing, welche Ereignisse zur Beurteilung eines möglichen Endpunktes weitergeleitet wurden. Des Weiteren war die Anzahl der im Follow-up verlorenen Patienten in einigen Studien höher als die Anzahl derer, die den Endpunkt erreichten (2,7). Daher sollte die Diskussion mit Erscheinen der Leitlinie nicht beendet, sondern intensiviert werden. Die der Leitlinie zugrunde liegende Datenlage ist mit sieben randomisierten Studien immerhin außergewöhnlich komfortabel. Der Blick in die Studien lohnt sich, um die Kriterien für einen PFO-Verschluss zu schärfen:

1. Indikationsstellung: Warum fielen drei Studien negativ und vier positiv aus? Eine der möglichen Antworten: In den positiven Studien wurden die Patienten sehr sorgfältig ausgewählt. Entscheidend ist hier die Definition dessen, was in der Leitlinie knapp als „kryptogener Schlaganfall“ bezeichnet wird. Zu diesem Schlagwort werden jedoch ganze Bücher verfasst. In den meisten Studien war die dem PFO-Verschluss vorgeschaltete Diagnostik nicht einheitlich oder gar nicht geregelt. Die beiden großen positiven Studien CLOSE und REDUCE listen jedoch zahlreiche vordefinierte Ausschlusskriterien auf (9;10). Unter anderem war in CLOSE gefordert: keine Mikroangiopathie, keine Stenose eines hirnversorgenden Gefäßes über 30 %, keine Aortenplaques über 4 mm, keine anderen kardialen Emboliequellen, wobei das EKG-Monitoring in der Regel nur kurz war. Eine ähnlich strenge Liste findet sich bei REDUCE, zusätzlich durfte hier kein unkontrollierter Schlaganfall-Risikofaktor wie arterieller Hypertonus, Diabetes mellitus oder Herzinfarkt in der Anamnese vorliegen. In beiden Studien wurde zusätzlich umfangreiche weitere Diagnostik nach dem Ermessen der Behandler betrieben. Nach Ausschluss anderer Ätiologien kann der RoPE-Score („risk of paradoxical embolism“) herangezogen werden, um die ursächliche Bedeutung des PFO einzuschätzen. Auf einer Skala von 0 bis 10 macht ein hoher Wert das PFO als Ätiologie wahrscheinlicher. In der CLOSE-Studie lag der Wert beispielsweise bei 7, was für eine sorgfältige Auswahl der Patienten spricht. Der RoPE-Score bildet jedoch viele Ätiologien, die insbesondere bei jungen Patienten eine Rolle spielen, nicht ab, daher ist er isoliert betrachtet zur Indikationsstellung nicht ausreichend. Auch das Durchschnittsalter der Studienpatienten von 45 Jahren belegt, dass die Patienten in der Regel kein relevantes kardiovaskuläres Risikoprofil mitbrachten.
   
   Ein Schwachpunkt aller PFO-Verschlussstudien aus heutiger Sicht liegt in der unzureichenden Suche nach Vorhofflimmern, sodass bei einigen Patienten diese Ätiologie wahrscheinlich übersehen wurde. Patienten mit transitorischer ischämischer Attacke (TIA) wurden in den positiven Studien ausgeschlossen – die Leitlinie spricht daher Empfehlungen nur für Schlaganfälle aus. Für die Studien war der Ausschluss zweckmäßig, um die Ergebnisse nicht mit Patienten zu verwässern, bei denen andere Differenzialdiagnosen infrage kamen. Im Einzelfall kann es dennoch sinnvoll sein, Patienten mit klinisch eindeutiger TIA einem PFO-Verschluss zuzuführen.


2. Graduierung des PFO: Die Kriterien waren in den Studien nicht einheitlich. In den meisten Studien wurde die Größe des PFO über die Anzahl von Kontrastmittelbläschen im linken Vorhof definiert, die mit Hilfe einer Software gezählt wurden. Die Schwellenwerte für klein/moderat/groß waren jedoch nicht einheitlich. In der DEFENSE-PFO wurde dagegen für ein „Hochrisiko-PFO“ eine bestimmte Auslenkung des Vorhofseptums oder ein Mindestabstand zwischen Septum primum und Septum secundum gefordert. Es ist unwahrscheinlich, dass alle Kliniken in Deutschland die gleichen Diagnosekriterien für ein PFO anlegen können und werden wie eine der PFO-Studien. Eine rein subjektive Einschätzung jedoch schränkt die diagnostische Sicherheit und damit auch die korrekte Therapie des PFO ein.


3. Komplikationen des PFO-Verschlusses: Die periprozedurale Komplikationsrate lag in den Studien zwischen 2 und 10 %. Die Number needed to harm (NNH) beträgt damit 10–50. Die häufigste Komplikation war mit 2,9–6,6 % Vorhofflimmern, das signifikant häufiger als in den konservativen Armen auftrat. Das Vorhofflimmern sistierte bei 72 % der Patienten innerhalb von 45 Tagen (12). Untersuchungen zu möglichen Langzeitfolgen des länger als 45 Tage bestehenden Vorhofflimmerns stehen aus.
   
   Die periprozedurale Komplikationsrate steigt erheblich mit dem vaskulären Risikoprofil der Patienten. Im Quartil mit den schwersten kardiovaskulären Risikofaktoren einer PFO-Verschlussstudie wurden Komplikationen in bis zu 20 % beobachtet (11). Viele kardiovaskuläre Risikofaktoren bedeuten zudem, dass konkurrierende Ätiologien wahrscheinlicher werden. Solche Patienten wurden in den Studien zum PFO-Verschluss nach Schlaganfall daher in der Regel von vornherein ausgeschlossen.


4. Behandlungsergebnisse: Die Schlaganfallrezidive waren bereits in den konservativen Studienarmen mit Raten zwischen 0,6 –1,7 %/Jahr selten. Ausnahme ist die DEFENSE-PFO mit 4 % Hirninfarkten/Jahr bei allerdings eingeschränkter Aussagekraft durch kleine Zahlen (5 Hirninfarkte, 1 Hirnblutung). Die absolute Risikoreduktion beträgt laut einer Metaanalyse 0,57 %/Jahr entsprechend einer NNT von 175 pro Jahr bzw. 18 pro zehn Jahre. Keine Unterschiede fanden sich bei TIA, Herzinfarkt, schweren Nebenwirkungen und Mortalität (12). In den Studien fehlen Angaben zu behindernden Schlaganfällen als Endpunkt. Die CLOSE-Studie führt sie immerhin auf, die Rate liegt mit 0,08 %/ Jahr in der konservativ behandelten Gruppe extrem niedrig. Somit steht der Nachweis eines Nutzens des PFO-Verschlusses für behindernde Schlaganfälle genauso aus wie eine Analyse aller patientenrelevanten Endpunkte einschließlich der Komplikationen wie Vorhofflimmern durch den PFO-Verschluss. Hinzu kommt, dass im Vergleich mit Antikoagulanzien kein Vorteil für den PFO-Verschluss bezüglich Schlaganfallrezidiven gezeigt werden konnte – bei allerdings mäßiger Datenlage. Das bessere Abschneiden von Antikoagulanzien im Vergleich mit Plättchenhemmern ist pathophysiologisch plausibel, da es sich bei den Rezidiven überwiegend um paradoxe Embolien aus venösen Gefäßen handelt. Im Vergleich mit Antikoagulanzien sprechen daher andere Leitlinien nur eine schwache Empfehlung für den PFO-Verschluss aus – und auch nur wegen des erhöhten Blutungsrisikos unter Antikoagulation (13).