Laktat- und Ketoazidose unter Therapie mit Metformin und Dapagliflozin

Metformin ist zugelassen zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, bei denen allein durch Diät und körperliche Betätigung keine ausreichende Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht wurde. Es kann bei Erwachsenen in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika (einschließlich Insulin) angewendet werden. Bei Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen kann Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit Insulin angewendet werden (1). Metformin gilt als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 (2). Es wirkt blutzuckersenkend über eine Verbesserung der peripheren Glukoseutilisation sowie eine Senkung der hepatischen Glukoneogenese und Glykogenolyse. Ferner verzögert es die intestinale Glukoseresorption (1).

Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium-Glukose-Cotransporters SGLT-2 in der Niere. Es entfaltet seine blutzuckersenkende Wirkung über eine Blockade der Glukose-Rückresorption in der Niere. Durch diesen Mechanismus kommt es zu einer vermehrten Ausscheidung von Glukose mit dem Urin. Folge kann neben Glukosurie auch Polyurie sein, die zur Hämokonzentration mit Anstieg des Hämatokrits um im Mittel 2,3 % führt (3;4). Dapagliflozin als Monopräparat ist in Deutschland seit 2012 und in fixer Kombination mit Metformin seit 2014 verfügbar. Es ist zugelassen zur Behandlung Erwachsener mit Diabetes mellitus Typ 2, wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren. Es kann angewendet werden in Monotherapie bei Unverträglichkeit von Metformin sowie in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (einschließlich Insulin), wenn diese Arzneimittel den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren (3;4).

Laktatazidose wird als sehr seltene Nebenwirkung in der Fachinformation von Metformin genannt (1). Ein Risikofaktor ist eine akute Verschlechterung der Nierenfunktion (1;5;6). Im Rahmen eines akuten Nierenversagens kann eine Metformin-assoziierte Laktatazidose auch bei normaler therapeutischer Dosierung (unterhalb der maximal empfohlenen Tagesdosis), Jahre nach Beginn der Behandlung und bei Patienten ohne vorbestehende Kontraindikationen auftreten. Häufig bestehen in den Tagen vor stationärer Aufnahme Prodromalsymptome, typischerweise gastrointestinale Beschwerden (5). Der Mechanismus der Metformin-assoziierten Laktatazidose ist nur teilweise geklärt. Nach Cohen und Woods (7) werden Laktatazidosen differenziert in den Typ A und den Typ B, wobei die Laktatazidose vom Typ A Folge einer Gewebshypoxie ist, z. B. beim Schock, bei respiratorischer Insuffizienz oder bei einer mesenterialen Ischämie. Beim Typ B kommt es bei ausreichendem Sauerstoffangebot zur Laktatazidose als Folge einer Überproduktion und/oder eines gestörten Abbaus von Laktat. So können Arzneimittel, die die oxidative Phosphorylierung vermindern, eine Laktatazidose induzieren (6). Es gibt Hinweise, dass eine Kumulation von Metformin durch Hemmung der mitochondrialen Atmungskette zur Entstehung einer Laktatazidose vom Typ B führt (5;8). In der Literatur wird die Metformin-induzierte Laktatazidose intensiv und kontrovers diskutiert (9-12). Die Untersuchung der Inzidenz unterliegt dabei verschiedenen methodischen Problemen, was die widersprüchliche Datenlage erklären könnte. So liegt z. B. häufig kein Metforminspiegel vor, der jedoch für die definitionsgemäße Diagnose der Metformin-assoziierten Laktatazidose zu fordern ist (11). Bei Auftreten einer Laktatazidose im Zusammenhang mit Metformin sollte daher der Metforminspiegel bestimmt werden. Zwar sind die Ergebnisse in der Regel erst nach Tagen verfügbar und somit nicht für die Akutbehandlung hilfreich. Sie sind aber im Hinblick auf die Beurteilung der Pathogenese und der Ursache der Laktatazidose wichtig. Auch im vorliegenden Fall ist nicht sicher zu beurteilen, welche Bedeutung Metformin für die Entstehung der Laktatazidose hatte, weil zum Zeitpunkt der Laktatazidose die Metforminkonzentration nicht bestimmt wurde.

Für Dapagliflozin (Monotherapie) finden sich weder in der Fachinformation (3) noch in der Literatur Hinweise auf das Risiko einer Laktatazidose. Beschrieben wurden allerdings inzwischen einige Fälle von Ketoazidose bei normoglykämischen oder nur leicht erhöhten Blutzuckerwerten im Zusammenhang mit SGLT-2-Inhibitoren, insbesondere in den ersten beiden Behandlungsmonaten, aber auch später (13-19). In der Fachinformation wird diabetische Ketoazidose als seltene Nebenwirkung (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) von Dapagliflozin genannt (3;4). Bei Symptomen einer Ketoazidose (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, starker Durst, Atembeschwerden, Verwirrtheit, ungewöhnliche Müdigkeit, Schläfrigkeit) soll die Behandlung unterbrochen werden und eine Diagnostik erfolgen (14). In der Fachinformation des Kombinationspräparates mit Metformin wird auf Laktatazidose als Nebenwirkung von Metformin und das Risiko des Volumenmangels durch Dapagliflozin hingewiesen (4).

In der Datenbank des deutschen Spontanmeldesystems finden sich über 2200 Fallmeldungen zu Metformin. Am häufigsten wurde Laktatazidose gemeldet, gefolgt von Hypoglykämie, Diarrhoe und Übelkeit. Auf Laktatazidose und verwandte Krankheitsbilder (Recherche nach Laktatazidose als Standardized MedDRA Query, SMQ) beziehen sich etwa 390 Berichte. Zu Dapagliflozin liegen etwa 320 Fallberichte vor. Am häufigsten wurden Ketoazidose, Harnwegsinfektion und Balanoposthitis berichtet. Über Laktatazidose und verwandte Krankheitsbilder (SMQ) wurde in 20 Fällen berichtet (20).

Im vorliegenden Fall bestanden bei Aufnahme keine Hinweise auf eine systemische oder lokale Hypoxie. Eine Laktatazidose vom Typ A ist somit unwahrscheinlich. Da kein Spiegel bestimmt wurde, kann ein Thiaminmangel als Ursache für eine Laktatazidose vom Typ B nicht ausgeschlossen werden. Ein solcher erscheint jedoch wenig wahrscheinlich angesichts der vorliegenden anamnestischen Angaben (keine Fehlernährung, kein Hinweis auf erhöhten Alkoholkonsum). Die Entwicklung eines akuten Nierenversagens scheint die entscheidende Rolle gespielt zu haben: Bereits vorbestehend war eine milde Einschränkung der Nierenfunktion bekannt. Bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR von < 30 ml/min/1,73 m²) ist die Anwendung von Metformin kontraindiziert (1). Es kann spekuliert werden, dass sich im vorliegenden Fall die GFR bereits unter der zeitgleich mit Metformin eingeleiteten Komedikation mit Candesartan verschlechtert hatte. Schließlich wurde zwei Monate vor Aufnahme eine Behandlung mit Dapagliflozin begonnen, die offenbar zu Polyurie und möglicherweise auch zu einer bereits länger bestehender Exsikkose geführt hat. Es ist denkbar, dass sich hierunter das akute Nierenversagen entwickelt hat, welches dann zu einer Kumulation von Metformin mit konsekutiver Laktatazidose geführt hat. Dieser potenzielle Mechanismus der Kombination aus SGLT-2-Inhibitor und Metformin bereitet umso mehr Sorge, da die Kombination aus Metformin und Dapagliflozin zunehmend verwendet wird und auch als fixe Kombination verfügbar ist (4;21).