Saxagliptin (Onglyza®) und Saxagliptin/Metformin (Komboglyze®) (frühe Nutzenbewertung, Neubewertung nach Ablauf der Befristung)

In Kürze

• Saxagliptin und Saxagliptin/Metformin sind bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen.
• Die erste frühe Nutzenbewertung nach § 35a SGB V erfolgte 2013: Der G-BA beschloss einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen nur für die Zweifachtherapie Saxagliptin + Metformin sowie für die Fixkombination Saxagliptin/Metformin aufgrund der Vermeidung nicht schwerer Hypoglykämien.
• Der Beschluss wurde aufgrund des Mangels an Daten zur kardiovaskulären Sicherheit, zur Gesamtmortalität und zum generellen Sicherheitsprofil befristet.
• Für die erneute Nutzenbewertung nach Ablauf der Befristung legte der pharmazeutische Unternehmer (pU) 2016 neue Daten aus der SAVOR-TIMI-53-Studie vor. Hinsichtlich der Mortalität und der Morbidität konnten diese keinen Zusatznutzen von Saxagliptin gegenüber Placebo belegen. Sie warfen vielmehr Sicherheitsfragen auf, da unter Saxagliptin signifikant mehr Fälle von Krankenhauseinweisungen wegen kardialer Dekompensation und von Hypoglykämien auftraten.
• Der G-BA beschloss 2016 in keiner der bewerteten Indikationen einen Zusatznutzen für Saxagliptin und Saxagliptin/Metformin.

Saxagliptin (Onglyza®) ist ein Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-Inhibitor. Durch Erhöhung des Spiegels der Inkretinhormone Glucagon-like Peptid 1 (GLP 1) und Glucose-dependent insulinotropic Polypeptid (GIP) bewirkt es eine Steigerung der Insulinsynthese sowie eine Senkung der Glucagonkonzentration (1). Dadurch werden die Nüchtern- und postprandialen Glukosekonzentrationen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes gesenkt. In der Fixkombination mit Metformin (Komboglyze®) werden zusätzlich durch die Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse in der Muskulatur eine Verminderung der hepatischen Glukoseproduktion, eine Erhöhung der Insulinsensitivität und Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung sowie eine Verzögerung der intestinalen Glukoseresorption erzielt (2).

Saxagliptin ist zugelassen als Monotherapie, in Zweifachkombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion sowie als orale Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Darüber hinaus kann es mit Insulin (mit oder ohne Metformin) kombiniert werden. Der Wirkstoff darf nur eingesetzt werden, wenn eine Monotherapie mit Metformin oder anderen Antidiabetika, zusammen mit einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert oder wenn die Anwendung von Metformin ungeeignet erscheint (1).

Die Fixkombination Saxagliptin/Metformin ist zugelassen als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert sind, sowie als Dreifach-Kombinationstherapie mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff, wenn die bisherige Therapie allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert (2).

Die frühe Nutzenbewertung von Saxagliptin und Saxagliptin/Metformin erfolgte erstmalig 2013. Die AkdÄ schloss sich der Bewertung vom IQWiG an, dass ein Zusatznutzen von Saxagliptin bzw. Saxagliptin/Metformin in keiner der bewerteten Fragestellungen belegt war, da der pU keine geeigneten Daten für die Bewertung des Zusatznutzens vorgelegt hatte (3-6).

Der G-BA beschloss dagegen einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für Saxagliptin in Kombination mit Metformin sowie für die Fixkombination Saxagliptin/Metformin (7;8). Begründet wurde dies mit der Vermeidung nicht schwerer Hypoglykämien. Aufgrund fehlender Daten zur kardiovaskulären Sicherheit, zur Gesamtmortalität und zum generellen Sicherheitsprofil wurde dieser Beschluss zunächst bis zum 01.10.2015 und danach bis zum 01.07.2016 befristet (9;10).

Für die erneute Bewertung 2016 legte der pU neben den bereits bekannten Daten die Ergebnisse der SAVOR-TIMI-53-Studie vor, die als Auflage der U. S. Food and Drug Administration (FDA) zum Ausschluss kardiovaskulärer Risiken neu zugelassener Antidiabetika initiiert wurde (11). Hinsichtlich der Mortalität und der Morbidität wurde kein Zusatznutzen von Saxagliptin gegenüber Placebo belegt: Die Endpunkte traten in beiden Therapiearmen gleich häufig auf. Die Studiendaten werfen vielmehr Zweifel an der Sicherheit von Saxagliptin auf, da im Vergleich zu Placebo signifikant mehr Fälle von Krankenhauseinweisungen wegen kardialer Dekompensation und von Hypoglykämien auftraten (12).

Die AkdÄ stimmte der Bewertung des IQWiG zu, dass sich weder für Saxagliptin noch für Saxagliptin/Metformin ein Zusatznutzen in den bewerteten Indikationen belegen lässt (13-16). Im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens reichte der pU weitere Daten zum Endpunkt Hypoglykämien in der Studie SAVOR-TIMI 53 ein. Diese waren aus Sicht des IQWiG aufgrund methodischer Mängel bei der Subgruppenbildung nicht verwertbar (17).

Der G-BA sah in seinem Beschluss vom 15.12.2016 in keiner der Indikationen einen Zusatznutzen für Saxagliptin oder Saxagliptin/Metformin (18;19). Vielmehr zeigten die vorgelegten Daten aus Sicht des G-BA zusätzliche Nachteile von Saxagliptin, die insbesondere auf den negativen Ergebnissen des Endpunktes „Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz“ basierten. Die SAVOR-TIMI-53-Studie konnte keine positiven, dagegen aber ein relevantes negatives Ergebnis in einem kardiovaskulären Endpunkt aufzeigen (20).

Für die Fixkombination Saxagliptin/Metformin lagen aus Sicht des G-BA keine auswertbaren Daten aus der Studie SAVOR-TIMI 53 für die Patienten vor, die eine zulassungskonforme Kombinationstherapie bekommen hatten. Weitere Studien, die bereits bei der Erstbewertung eingereicht wurden, konnten die Fragestellungen der Befristung nicht beantworten (21).