Ticagrelor (Brilique®) (frühe Nutzenbewertung)

Ticagrelor (Brilique®) (frühe Nutzenbewertung)

In Kürze

• Ticagrelor ist seit 2011 therapeutischer Standard für die Behandlung im ersten Jahr nach akutem Koronarsyndrom (2 x 90 mg täglich, zusätzlich zu ASS).
• 2015 erhielt Ticagrelor eine Zulassungserweiterung (2 x 60 mg täglich, zusätzlich zu ASS) als prophylaktische Behandlung für Patienten mit einem mindestens ein Jahr zurückliegenden Myokardinfarkt und hohem Risiko für atherothrombotische Ereignisse.
• Übereinstimmend sehen weder das IQWiG noch die AkdÄ den Zusatznutzen als belegt an.
• Ein klinisch kaum relevanter Vorteil (knapp 1 %) bei Morbidität und Mortalität wird aus Sicht der AkdÄ durch ein erhebliches Nebenwirkungsrisiko konterkariert .
• Der G-BA beschloss in der frühen Nutzenbewertung nach § 35a SGB V einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen in dieser Indikation.

Ticagrelor (Brilique®) ist ein oraler, direkt wirkender, selektiv und reversibel bindender P2Y12-Rezeptor-Antagonist, der die ADP-vermittelte P2Y12-abhängige Thrombozytenaktivierung und -aggregation inhibiert (1). Dadurch reduziert Ticagrelor, zusammen mit Acetylsalicylsäure (ASS) gegeben, im ersten Jahr nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS; instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung [NSTEMI] oder Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung [STEMI]) das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Tod, Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall (2).

Ticagrelor (2 x 90 mg täglich) ist zugelassen in Kombination mit ASS zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit einem ACS sowohl bei medikamentös behandelten Patienten als auch bei Patienten, bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) oder eine aortokoronare Bypass-Operation (coronary artery bypass graft, CABG) durchgeführt wurde (1). In der Dosierung 2 x 60 mg täglich ist es für eine Anschlussbehandlung bei Patienten mit einem mindestens ein Jahr zurückliegenden MI und einem hohen Risiko für die Entwicklung eines atherothrombotischen Ereignisses indiziert. Die Therapie kann ohne Unterbrechung nach der einjährigen Behandlung mit Ticagrelor 2 x 90 mg täglich oder anderen ADP-Rezeptorinhibitoren initiiert werden (3).

Im Rahmen der frühen Nutzenbewertung von Ticagrelor legte der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) als zweckmäßige Vergleichstherapie (ZVT) eine Monotherapie mit ASS fest. Dabei wurde eine leitliniengerechte Behandlung von Komorbiditäten mit Antikoagulanzien, Statinen, ACE-Hemmern und Betablockern sowie eine angemessene Lebensführung (einschließlich einer Ernährungsumstellung, der Einstellung des Rauchens und körperlichem Training) vorausgesetzt.

Der pharmazeutische Unternehmer (pU) legte für die Bewertung der neuen Indikation Daten aus der PEGASUS-TIMI-54-Studie vor; hierzu wurde die Teilpopulation herangezogen, die 2 x 60 mg erhalten hatte (4).

Das IQWiG stellte in seiner Dossierbewertung zunächst einen Hinweis auf geringen Zusatznutzen für Ticagrelor + ASS gegenüber der ASS-Monotherapie aufgrund des Vorteils beim Endpunkt Gesamtmortalität fest (5).

Aus Sicht der AkdÄ ist die absolute Reduktion der Gesamtmortalität bzw. MI-Rate um 1,0 % bzw. 0,8 % mit daraus resultierender NNT (number needed to treat) von 100 bzw. 125 in drei Jahren bereits aufgrund des geringen Ausmaßes von fraglicher klinischer Relevanz. Darüber hinaus wurde dieser marginale Zusatznutzen durch einen patientenrelevanten Schaden überkompensiert: Unter der dualen Therapie mit Ticagrelor + ASS trat eine signifikante Verdopplung von schweren Blutungen, von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE) sowie von Dyspnoe auf (4).

Zudem bestehen nach Auffassung der AkdÄ grundsätzliche Unklarheiten hinsichtlich des Schadenspotenzials von Ticagrelor durch eine mögliche Erhöhung des Risikos für maligne Erkrankungen. Ferner fehlen Daten zur langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit, die über eine Therapiedauer von drei Jahren hinausgehen.

Die AkdÄ sah daher den Zusatznutzen von Ticagrelor in der dualen Therapie mit ASS bei Patienten mit einem mindestens ein Jahr zurückliegenden MI als nicht belegt an und empfahl die Durchführung weiterer Studien zur Beantwortung der offenen Fragen (6).

Im Verlauf des Nutzenbewertungsverfahrens legte der pU neue Daten zur Lebensqualität, zu allen relevanten Blutungen, zu den klinisch relevanten nicht schweren Blutungen und zu den Therapieabbrüchen wegen UE exklusive Blutungen vor. Diese Daten belegten aus Sicht des IQWiG einen höheren Schaden durch Ticagrelor + ASS im Vergleich zur ZVT. Daraufhin entschied das IQWiG, dass der Zusatznutzen von Ticagrelor + ASS gegenüber ASS-Monotherapie in der Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit einem MI in der Vorgeschichte und hohem kardiovaskulären Risiko nicht belegt ist (7).

Der G-BA beschloss dennoch für Ticagrelor einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen (8). Dieser wurde durch den Vorteil hinsichtlich der Gesamtmortalität, vor allem durch den Unterschied in der kardiovaskulären Mortalität, sowie durch die Vorteile in der Morbidität hinsichtlich des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht tödlichem MI und nicht tödlichem Schlaganfall sowie des Endpunkts MI (tödlich/nicht tödlich) begründet und aus Sicht des G-BA durch den höheren Schaden von Ticagrelor durch schwere Nebenwirkungen wie schwere Blutungen, Dyspnoe und Therapieabbrüche aufgrund UE nicht infrage gestellt (9).