Sacubitril/Valsartan (Entresto®) ▼ (frühe Nutzenbewertung)

Sacubitril/Valsartan (Entresto®) ▼ * (frühe Nutzenbewertung)

Sacubitril/Valsartan (S/V) ist ein Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) und beinhaltet einen Wirkstoffkomplex aus Valsartan und Sacubitril. Die Wirkung beruht auf einer Hemmung des Abbaus von natriuretischen Peptiden durch Neprilysin und einer Blockade des Angiotensin-II-Typ-1(AT1)-Rezeptors. Diese sich ergänzenden Effekte führen unter anderem zur Vasodilatation und damit zu einer Entlastung des Herzens, zu einer Steigerung der glomerulären Filtrationsrate sowie zu einer verminderten Sympathikusaktivität (1).

S/V ist zugelassen bei Erwachsenen zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (1).

Im Rahmen der frühen Nutzenbewertung von S/V hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) als zweckmäßige Vergleichstherapie ACE-Hemmer und, sofern angezeigt, Betablocker festgelegt. Dabei wird eine leitliniengerechte Behandlung von Grunderkrankungen wie Hypertonie, Herzrhythmusstörungen oder Diabetes mellitus sowie der Begleitsymptome vorausgesetzt (2;3).

Der Hersteller legte Daten für die Bewertung aus der PARADIGM-HF-Studie vor, die bereits in AVP 2/2016 ausführlich besprochen wurde (4).

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) sah in seiner initialen Bewertung einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von S/V gegenüber der ZVT, insbesondere wegen des Vorteils beim Endpunkt Gesamtmortalität (3).

In ihrer Stellungnahme kritisierte die AkdÄ die fragliche Übertragbarkeit der Daten der PARADIGM-HF-Studie auf die von der Zulassung umfasste Gesamtpopulation. Dabei unterscheidet die AkdÄ zwischen der von der Zulassung adressierten Zielpopulation und einer Teilpopulation, die in ihren Charakteristika der hochselektionierten Studienpopulation entspricht. Nur für diese Teilpopulation sieht die AkdÄ einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. Diese Einschätzung beruht im Wesentlichen auf einer moderaten Verlängerung des Gesamtüberlebens. Allerdings liegen keine verlässlichen Daten zur Einschätzung des Schadenspotenzials sowie zu Langzeiteffekten vor. Für die Zulassungspopulation liegt nach Einschätzung der AkdÄ lediglich ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor, da unklar ist, inwieweit sich die Daten aus der PARADIGM-HF-Studie auf die Zielpopulation übertragen lassen. Die AkdÄ weist darüber hinaus auf den Einfluss einer Diabeteserkrankung bei Studieneinschluss hin (5). Der letztgenannte Punkt wurde neben anderen zusätzlichen Aspekten in einem im Verlauf des Anhörungsverfahrens nachgelieferten Addendum durch das IQWiG untersucht: Nach der erneuten Bewertung stellte das IQWiG nur noch für Patienten ohne Diabetes mellitus einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen fest, für Patienten mit Diabetes mellitus wurde die Bewertung auf einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen reduziert (6).

Der G-BA unterteilt die Zielpopulation in seinem Beschluss in zwei Subgruppen: Für Patienten ohne Diabetes mellitus sieht der G-BA einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen, für Patienten mit Diabetes mellitus einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Nach Auffassung des G-BA ist die Aussagesicherheit der PARADGIM-HF-Studie durch deren Design eingeschränkt. Ferner bildet die Studienpopulation die Zielpopulation nicht vollständig ab und Langzeitdaten fehlen. Daher wird hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens lediglich ein Anhaltspunkt gesehen (7;8).

Ohne Zweifel handelt es sich bei Sacubitril/Valsartan um eine interessante neue Wirkstoffkombination in der Therapie der Herzinsuffizienz. Es sind jedoch umfangreiche zusätzliche Studien erforderlich, um herauszufinden, welche Patienten tatsächlich von dem neuen Präparat profitieren, und welchen Anteil an der Wirksamkeit der AT1-Inhibitor Valsartan und welchen Anteil der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril hat.