Remdesivir (Veklury®) ▼ (2021)

Zugelassene Indikation und Wirkmechanismus

Veklury® (Remdesivir) ist bedingt zugelassen zur Behandlung von COVID-19 bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert (Low- oder High-Flow-Sauerstoff oder nicht-invasive Beatmung zu Beginn der Behandlung).

Remdesivir ist ein Adenosin-Nukleotid-Prodrug, das in Wirtszellen zum wirksamen Nukleosid-Triphosphat-Metaboliten umgewandelt wird. Remdesivir-Triphosphat wirkt als ein Analogon von Adenosin-Triphosphat (ATP) und konkurriert mit dem natürlichen ATP-Substrat um die Integration in entstehende RNA-Ketten durch die SARS-CoV-2-RNA-abhängige RNA-Polymerase. Dies führt zu einer verzögerten Kettenterminierung während der Replikation der viralen RNA und damit zur Hemmung der Virusreplikation.

Markteinführung

Veklury® (Remdesivir) ist seit 1. Juni 2021 für den stationären Gebrauch über krankenhausversorgende Apotheken sowie Krankenhausapotheken auf dem deutschen Markt verfügbar.

Bewertung

Wirksamkeit in den Zulassungsstudien

Die Studie NIAID-ACTT-1 (3) ist eine doppelblinde, randomisierte Studie zum Vergleich von Remdesivir und Placebo bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 Infektion (n = 1062). Eingeschlossen wurden sowohl Patienten mit akuter respiratorischer Insuffizienz (Sauerstoffsättigung (SpO₂) ≤ 94 % oder Notwendigkeit einer Sauerstoffgabe oder maschineller Beatmung) als auch respiratorisch stabile Patienten mit radiologischem Verdacht auf Lungeninfiltrate. Patienten mit Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min) oder erhöhten Transaminasen (Alanin-Aminotransferase [ALT] > 5 ULN) wurden ausgeschlossen.

Es erfolgte eine Randomisierung 1:1 zu Remdesivir (200 mg an Tag 1, gefolgt von täglich 100 mg) oder Placebo zusätzlich zur zentrumsüblichen Therapie („standard of care“). Lediglich 38 % (Remdesivir-Arm) bzw. 43 % (Placebo-Arm) der Patienten erhielten die Studienmedikation wie vorgesehen über zehn Tage. Die häufigste Begleitmedikation bestand in Hydroxychloroquin (36 %), ein Viertel der Patienten erhielt Dexamethason (siehe unten).

15 % der Patienten stammten aus Europa, der überwiegende Anteil (80 %) aus Nordamerika. Das mittlere Alter lag bei 59 Jahren. Etwa zwei Drittel der Patienten waren männlich. Der Symptombeginn lag im Median neun Tage vor Randomisierung. Bei der Mehrzahl der Patienten lagen Vorerkrankungen vor (50 % Hypertonus, 37 % Adipositas, 30 % Diabetes mellitus Typ 2, 11 % Asthma bronchiale).

Primärer Endpunkt der Studie NIAID-ACTT-1 war die Zeit bis zur Genesung, operationalisiert als Zeit bis zur Entlassung aus stationärer Behandlung, unabhängig vom Zustand des Patienten. Die Analyse erfolgte stratifiziert nach der Krankheitsschwere zum Zeitpunkt der Randomisierung (mild/moderat vs. schwer). Patienten ohne Sauerstoffbedarf wurden entsprechend ihrer Atemfrequenz entweder der mild/moderat erkrankten Gruppe (bei Atemfrequenz < 24/min) oder der schwer erkrankten Gruppe (Atemfrequenz ≥ 24/min) zugeordnet. 90 % der Patienten waren zum Zeitpunkt der Randomisierung „schwer“ erkrankt, definiert als notwendige maschinelle Beatmung, notwendige Sauerstoffgabe, SpO₂ ≤ 94 % oder Tachypnoe mit einer Atemfrequenz ≥ 24/min (siehe Tabelle 1).

Wie bereits 2020 in „Neue Arzneimittel“ zu Remdesivir (1) kritisiert, entspricht die dichotome Aufteilung der Krankheitsschwere nicht der gängigen klinischen Praxis. Dagegen korreliert die Ordinalskala der WHO („Clinical Progression Scale“ (4)) sowohl mit typischen klinischen Behandlungssettings (Score 4: Normalstation, Score 5: Intermediate Care, Score ≥ 6: Intensivstation) als auch mit pathophysiologisch unterschiedlichen Erkrankungsstadien.

In der Gesamtgruppe und bei Patienten mit „schwerer Erkrankung“ war die mediane Zeit bis zur Genesung unter Remdesivir signifikant verkürzt (10 vs. 15 Tage bzw. 11 vs. 18 Tage). Bei Patienten mit „leichter oder moderater Erkrankung“ zeigte sich kein Behandlungsunterschied. Bei einer Subgruppenanalyse entsprechend der Clinical Progression Scale war der Behandlungsunterschied nur für Patienten mit Low-Flow-Sauerstofftherapie (Score 4) statistisch signifikant. Unter Remdesivir war hier allerdings die Zeit bis zur Genesung lediglich im Median um zwei Tage verkürzt (7 vs. 9 Tage).

Für den wichtigen sekundären Endpunkt der 28-Tage-Mortalität ist die Subgruppenanalyse nicht präspezifiziert. Eine explorative Analyse kommt jedoch zu konsistenten Ergebnissen: Während sich in der Gesamtgruppe ein Trend zu einer reduzierten Mortalität unter Remdesivir zeigt (11,4 % vs. 15,2 %; Hazard Ratio [HR] 0,73; 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,52–1,03), besteht in der Subgruppenanalyse nur für Patienten mit Low-Flow-Sauerstofftherapie ein Vorteil unter Remdesivir. In der Gruppe der Patienten mit invasiver Beatmung oder ECMO findet sich sogar ein Trend zu einer erhöhten Mortalität unter Remdesivir (siehe Tabelle 2). In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen zeigen Interaktionstests bei Patienten mit Score 6 und 7 der Clinical Progression Scale eine reduzierte Wirksamkeit von Remdesivir auf die Zeit bis zur Genesung und auf die Mortalität.

Die Ergebnisse der Studie NIAID-ACTT-1 werden bestätigt durch die Zwischenresultate der WHO-Studie SOLIDARITY (5), einer randomisierten, unverblindeten, adaptiven Studie. Die Studie verglich bei stationär behandelten Patienten mit gesicherter Covid-19-Erkrankung mehrere Arzneimittel, darunter Remdesivir (n = 2750), mit dem Standard of Care (n = 2725 als Kontrolle zu Remdesivir). Mit nur 9 % waren deutlich weniger Patienten als in der Studie NIAID-ACTT-1 beatmet. Dabei wurde nicht erfasst, ob die Beatmung invasiv oder nicht-invasiv erfolgte. In der Gesamtgruppe bestand kein eindeutiger Effekt von Remdesivir auf die krankenhausinterne Mortalität (Relatives Risiko [RR] 0,95; 95 % CI 0,81–1,11). Subgruppenanalysen zeigten einen negativen Trend auf die Mortalität bei Patienten, die zu Studienbeginn beatmet wurden (RR 1,20; 95 % CI 0,80–1,80), im Vergleich zu nicht-beatmeten Patienten (RR 0,86; 95 % CI 0,67–1,11).

Eine Metaanalyse der EMA schloss neben den Studien NIAID-ACTT-1 und SOLIDARITY auch zwei kleinere Studien ein: Eine randomisierte, doppelblinde Studie aus China (n = 237), die vor Erreichen der ursprünglich angestrebten Fallzahl abgebrochen wurde (6), sowie eine randomisierte, unverblindete Studie mit Einschluss von moderat erkrankten Patienten, die entweder keinen zusätzlichen Sauerstoffbedarf hatten oder lediglich eine Low-Flow-Sauerstofftherapie erhielten (n = 596) (7). Die Aussagekraft der Metaanalyse ist eingeschränkt durch die starke Heterogenität der eingeschlossenen Studien. Die Ergebnisse bestätigen jedoch den unterschiedlichen Behandlungseffekt von Remdesivir in Abhängigkeit von dem Beatmungsstatus der Patienten: Die gepoolte Analyse zeigte in der Gesamtpopulation eine nichtsignifikante Reduktion der Mortalität unter Remdesivir; in der Subgruppenanalyse bestand dieser positive Trend lediglich bei Patienten, die bei Studienbeginn nicht beatmet wurden.

Die Begleitmedikation mit Dexamethason war in den Studien NIAID-ACTT-1 und SOLIDARITY zwischen den Studienarmen ausgeglichen, wobei deutlich weniger Patienten in der Studie NIAID-ACTT-1 als in der Studie SOLIDARITY Dexamethason erhielten (23 % vs. 48 %). Es liegen in beiden Studien keine Angaben zur Dosierung von Dexamethason vor. Vorliegende Sensitivitäts- und Subgruppenanalysen stratifizieren nicht zwischen der Verwendung von Kortikosteroiden bei Studienbeginn und ihrer Verwendung im weiteren Studienverlauf. Es ist anzunehmen, dass die Kortikosteroidbehandlung bevorzugt bei Patienten mit einem schlechteren klinischen Status eingeleitet wurde. So war in der Studie SOLIDARITY in beiden Gruppen der Einsatz von Kortikosteroiden mit einer höheren Mortalität assoziiert (Remdesivir: 16,6 % vs. 8,0 %; Placebo: 17,9 % vs. 6,9 %). Insgesamt lassen sich aus den vorliegenden Daten keine sicheren Aussagen zur Begleitmedikation mit Dexamethason ableiten.

Ausgewählte Nebenwirkungen

Unter Remdesivir traten bei gesunden Probanden gehäuft Transaminasenerhöhungen auf (14 %). Bei Patienten mit COVID-19 bestand diesbezüglich kein relevanter Unterschied zum Placebo-Arm (zur potenziellen Hepatotoxizität siehe unten). Häufige Nebenwirkungen waren außerdem Kopfschmerzen, Übelkeit und Hautreaktionen. Überempfindlichkeitsreaktionen unter Remdesivir waren selten.

Ausgewählte Warnhinweise/Kontraindikationen/Interaktionen

• Der antivirale Wirkmechanismus und die Erfahrungen mit Neuraminidasehemmern bei Influenza sprechen für eine geringere Effektivität von Remdesivir bei spätem Behandlungsbeginn. Dies wird gestützt durch eine Subgruppenanalyse der Studie NIAID-ACTT-1: Hier zeigte sich ein schwächerer Effekt von Remdesivir bei einem Behandlungsbeginn mehr als zehn Tage nach Symptombeginn.
• Aufgrund der in vitro beobachteten antagonistischen Wirkung wird die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat nicht empfohlen.
• Remdesivir wird überwiegend renal eliminiert. Es liegen keine Daten zur Effektivität und Sicherheit bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min vor. Remdesivir sollte deshalb bei einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden.
• In tierexperimentellen Studien wurde eine schwere Nierentoxizität beobachtet. Der Mechanismus und die Relevanz für den Menschen sind unklar. Eine kumulative Exposition von Remdesivir könnte mit einem erhöhten Risiko für Nierenschäden assoziiert sein: Bei kritisch erkrankten Patienten (WHO Score 7) mit langer Therapiedauer wurde in der Studie NIAID-ACTT-1 unter Remdesivir häufiger die Behandlung aufgrund renaler Nebenwirkungen abgebrochen (13,6 % vs. 9,2 %).
• In der Studie NIAID-ACTT-1 waren in der Kontrollgruppe chronische Lebererkrankungen nicht mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Dagegen war im Remdesivir-Arm die Mortalität numerisch deutlich erhöht bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen (24,4 % vs. 12,3 %). Aufgrund der kleinen Fallzahlen lassen sich hieraus keine sicheren Aussagen ableiten. Remdesivir sollte jedoch bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Die Leberfunktion ist regelmäßig während der Therapie zu kontrollieren. Sollte unter Remdesivir ein fortgesetzter Anstieg beobachtet werden, ist die Anwendung zu pausieren oder zu beenden. Bei einem ALT-Wert > 5 ULN soll Remdesivir nicht angewendet werden, da für diese Patientengruppe keine Studiendaten vorliegen.

Weiterführende Informationen

Nach der frühen Nutzenbewertung durch das IQWiG entscheidet der G-BA über den Zusatznutzen. Sollte sich die AkdÄ mit einer Stellungnahme äußern, wird diese auf der AkdÄ-Website veröffentlicht.

Quelle

Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) Veklury®, erschienen am 22. Dezember 2020. Die vorliegende Information erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Für die Richtigkeit der angegebenen Dosierungen kann keine Gewähr übernommen werden.