Olanzapin - hyperosmolares Coma diabeticum, Rhabdomyolyse, Niereninsuffizienz

Anlässlich einer Meldung über eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) hat sich der Ausschuss "Unerwünschte Arzneimittelwirkungen" der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) mit dem diabetogenen Risiko sowie dem Auftreten von Rhabdomyolysen unter Olanzapin befasst. Im vorliegenden Fall handelte es sich nach dem der AkdÄ zum Zeitpunkt der UAW-Meldung vorliegenden Datenmaterial um einen 48-jährigen Mann, der in soporöser Bewusstseinslage mit psychomotorischer Unruhe, hochgradiger Volumenmangelexsikkose, fieberhaften Temperaturen bis 40°C, Tachypnoe, Tachykardie und Hypertonie stationär aufgenommen wurde. Die Serumelektrolytwerte wiesen auf eine schwere Dehydratation bei einer Blutglukose von initial 1.972 mg/dl hin. Es bestand eine anurische Niereninsuffizienz, eine Rhabdomyolyse und Myoglobinurie mit maximalen CPK-Werten von 13.000 U/I. Weitere Laboruntersuchungen zeigten reichlich Glukose und freies Hb im Urin, jedoch nie Ketonkörper, eine ausgeprägte Hyperosmolarität und eine metabolische Azidose. - Der Patient wurde seit Jahrzehnten mit Lithium (36 mmol/d) und seit etwa zwei Jahren mit Olanzapin (10 mg/d) behandelt. 1998 wurde erstmals unter Olanzapin-Therapie eine erhöhte Blutglukose (130 mg/dl) bestimmt; allerdings war diese Bestimmung höchstwahrscheinlich nicht nüchtern erfolgt.

Weitere Blutglukosewerte liegen nicht vor. Am Tag der stationären Aufnahme wurde jedoch ein HbA1c-Wert von 11,0 Prozent gemessen. - Die potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen waren unter entsprechender Therapie reversibel. In einer ausführlichen Diskussion des Falles im UAW-Ausschuss stellte sich die Frage, ob und inwieweit das hyperglykämische Koma und damit die diabetische Stoffwechsellage bzw. ein Diabetes per se als UAW der Olanzapin-Therapie anzusehen ist. Das Auftreten von Symptomen eines Diabetes mellitus unter der Therapie mit so genannten atypischen Neuroleptika ist grundsätzlich bekannt. In der Fachinformation zu Zyprexa® (1) ist unter der Rubrik Nebenwirkungen unter anderem angeführt: "Eine Hyperglykämie oder eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes wurde sehr selten spontan berichtet, gelegentlich begleitet von Ketoazidose oder Koma, einschließlich einiger fataler Fälle (. . .)." Der pathologische HbA1c-Wert beweist, dass zumindest in den letzten drei Monaten der Diabetes des Patienten unzureichend eingestellt war. Datenrecherchen der AkdÄ im deutschen Spontanerfassungssystem (gemeinsame Datenbank des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM, und der AkdÄ, Berichtsfälle seit 1990, Stand: 15.11.2001), in denen Wirkstoffe, Wirkstoffgruppen oder auch Arzneimittelspezialitäten nach ihrer Häufigkeit bestimmten WHO-Terms unerwünschter Arzneimittelwirkungen zugeordnet werden können, zeigen, dass Olanzapin beim Term "Diabetes", der als Synonymbegriff auch "Diabetes ausgelöst" mit einschließt, an dritter Stelle liegt. Im Vergleich wird Clozapin als ein dem Olanzapin chemisch nahe verwandtes atypisches Neuroleptikum bei diesem Term sogar an erster Stelle genannt. Beim Term "Diabetisches Koma" findet sich Olanzapin - zusammen mit Clozapin - an dritter Stelle der Häufigkeit der Nennungen. Auch in der Literatur (2, 3, 4, 5, 6, 7) finden sich Berichte über das Auftreten eines Diabetes (so genannter "New Onset Diabetes"), einer Hyperglykämie, einer Hyperglykämie mit Ketoazidose sowie eines "New Onset Diabetes" mit diabetischer Ketoazidose unter teilweise schon längere Zeit durchgeführter Olanzapin-Therapie, zum Teil allerdings bei bereits vorbestehender diabetischer Stoffwechsellage.

 Im vorliegenden Fall könnte differenzialdiagnostisch auch ein malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) als UAW der Olanzapin-Therapie in Betracht gezogen werden. In der Fachinformation (1) findet sich unter der Rubrik Nebenwirkungen folgender Hinweis: "Im Zusammenhang mit Olanzapin wurden seltene, als malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) berichtete Fälle erhalten (. . .)." Zwar ist bekannt, dass zur klinischen Manifestation eines MNS eine Rhabdomyolyse mit konsekutiver CPK-Erhöhung, Myoglobinurie und akutem Nierenversagen hinzutreten kann. Das Vorliegen eines MNS oder eines "MNS-ähnlichen klinischen Bildes" wurde jedoch im Ausschuss mehrheitlich als sehr unwahrscheinlich angesehen, und zwar aus folgenden Gründen: Erstens fehlte eines der Kardinalsymptome eines MNS, nämlich der Rigor. Der Patient musste vielmehr wegen hochgradiger motorischer Unruhe mit hohen Dosen Diazepam behandelt werden. Zweitens waren andere für ein MNS typische, potenziell lebensbedrohliche und oft nur schwer behandelbare Symptome, wie Fieber und Zeichen autonomer Instabilität, mit geeigneten klinischen Maßnahmen gut zu beherrschen. Insofern ist die hier beobachtete, muskelbioptisch freilich nicht verifizierte Rhabdomyolyse mit den entsprechenden Folgeerscheinungen wohl als eine gesonderte UAW unter Olanzapin-Therapie anzusehen. Rhabdomyolysen unter Olanzapin werden in der Literatur beschrieben (8, 9). Eine Datenbank-Recherche (siehe oben) ergab, dass hinsichtlich des Terms "Rhabdomyolyse" Olanzapin, wie auch Clozapin, unter den zehn in diesem Zusammenhang am häufigsten genannten Wirkstoffen rangiert. Die akute Niereninsuffizienz ist wohl in erster Linie auf die Rhabdomyolyse zurückzuführen, könnte allerdings durch die exzessiven Trinkvolumina des auf ein bestimmtes nichtalkoholisches Getränk fixierten Patienten noch verstärkt worden sein. Aus Sicht der AkdÄ wird empfohlen, unter - auch länger andauernder - Olanzapin-Therapie insbesondere den Blutzuckerspiegel und die CPK öfter zu kontrollieren und bei ersten laborchemischen oder klinischen Hinweisen auf das Auftreten eines Diabetes und/oder einer Rhabdomyolyse Olanzapin abzusetzen und das Therapieschema umzustellen. Bitte teilen Sie der AkdÄ alle beobachteten Nebenwirkungen (auch Verdachtsfälle) mit. Sie können dafür den in regelmäßigen Abständen im Deutschen Ärzteblatt auf der vorletzten Umschlagseite abgedruckten Berichtsbogen verwenden oder diesen unter der AkdÄ-Internetpräsenz www.akdae.de abrufen.

Literatur

  1. Fachinformation Zyprexa®, Stand Juni 2001.
  2. Hutchison TA & Shahan DR (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (Edition 110 expires 12/2001).
  3. Wirshing DA, Spellberg BJ et al.: Novel Antipsychotics and New Onset Diabetes. Biol Psychiatry 1998; 44: 778-783.
  4. Fertig MK, Brooks VG et al.: Hyperglycemia Associated With Olanzapine. J Clin Psychiatry 1998; 59: 687-689.
  5. Ober SK, Hudak R, Rusterholtz A: Hyperglycemia and Olanzapine. Am J Psychiatry 1999; 156: 970.
  6. v. Hayek D, Hüttl V et al.: Hyperglykämie und Ketoazidose unter Olanzapin. Nervenarzt 1999; 70: 836-837.
  7. Goldstein LE, Sporn J et al.: New-Onset Diabetes Mellitus and Diabetic Ketoacidosis Associated with Olanzapine Treatment. Psychosomatics 1999; 40: 438-443.
  8. Marcus E-L, Vass A, Zislin J: Marked Elevation of Serum Creatine Kinase Associated with Olanzapine Therapy. Ann Pharmacother 1999; 33: 697-700.
  9. Shuster J: Olanzapine and rhabdomyolysis. Nursing 2000; 30: 87. 

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