Hepatotoxizität des neueren Antidepressivums Nefazodon (Nefadar®)

Nefazodon (Nefadar®) ist ein neueres Antidepressivum, das im September 1997 in Deutschland in den Markt eingeführt wurde. Es ist ein Phenylpiperazin-Derivat und damit strukturell verwandt mit dem länger bekannten Trazodon (Thombran®). Nefazodon wird wie Trazodon unter anderem zu m-Chloropiperazin (mCPP), einem pharmakologisch aktiven Metaboliten, verstoffwechselt. Die anti-depressiven Eigenschaften des Nefazodons werden auf die Blockade des postsynaptischen 5-HT2A-Rezeptors und eine präsynaptische Blockade der Serotonin-Wiederaufnahme zurückgeführt.

Der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) liegen einige Berichte zu Leberfunktionsstörungen vor. Diese werden ergänzt durch Berichte zu schweren hepatotoxischen Wirkungen von Nefazodon in der jüngeren Fachliteratur (1, 2) sowie neun Meldungen aus Kanada über symptomatische Leberfunktionsstörungen (3).

Die hepatotoxischen Wirkungen von Nefazodon können sich als vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme (wie ALT, AST, 8-GT und AP) bis zur hepatischen Nekrose und bis zum akuten Leberversagen äußern. Auch wurden Fälle von verlängerter Prothrombinzeit berichtet. Klinische Zeichen können sein Anorexie, Müdigkeit, abdominale Schmerzen, Übelkeit, Schwindel, Erbrechen, entfärbter Stuhl, dunkel gefärbter Urin, Gewichtsverlust, Muskelschmerzen, Hautausschläge, Pruritus, Gelbsucht, Aszites, Konfusion, Enzephalopathie und hepatisches Koma. Die meisten derartigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden innerhalb von neun Monaten nach Beginn der Einnahme von Nefazodon beobachtet. Aus diesem Grund sollten während des ersten Behandlungsjahres Leberenzymkontrollen in Abständen von circa vier bis sechs Wochen durchgeführt werden. Das Absetzen der Medikation führt in der Regel zu einem Rückgang der genannten Symptome. In einzelnen Fällen wurde jedoch eine Lebertransplantation notwendig beziehungsweise verstarben die Patienten im Rahmen eines solchen Ereignisses. Die histologischen Befunde waren, sofern erhoben, meist mit einem arzneimittelinduzierten Leberparenchymschaden vereinbar.

Es fällt auf, dass die meisten der betroffenen Patienten Frauen waren. Der genaue Zusammenhang zwischen der Hepatitis und Nefazodon ist nicht bekannt. Nefazodon unterliegt allerdings einem erheblichen First-Pass-Metabolismus in der Leber. Dort wird es durch N-Dealkylierung sowie aliphatische und aromatische Hydroxylierung in seine drei aktiven Metaboliten umgewandelt. Nefazodon wird durch Cytochrom P450 CYP3A4 metabolisiert und ist auch ein Inhibitor dieses Enzyms, das heißt, Wechselwirkungen mit anderen Stoffen, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, können nicht ausgeschlossen werden. Dies betrifft insbesondere Triazolam und Alprazolam sowie Calcium-Antagonisten, Ciclosporin, Clarithromycin, Erythromycin, Ketoconazol, ltraconazol, Midazolam, Vinblastin, Terfenadin und Astemizol. Nach Kombination von Nefazodon mit Lovastatin oder Simvastatin, die ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert werden, wurde in Einzelfällen über Rhabdomyolysen berichtet. Eine Kombination von Nefazodon und solchen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, sollte deshalb vermieden werden. Patienten mit bestehender Leberzirrhose sind möglicherweise bei unveränderter Dosierung höheren Konzentrationen der Substanz ausgesetzt. Die terminale Halbwertszeit von Nefazodon ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz signifikant verlängert. Deshalb wird eine Dosisreduktion empfohlen. In der Fachinformation wird auf Leberschäden unterschiedlichen Grades aufmerksam gemacht.

Bitte teilen Sie der AkdÄ alle beobachteten Nebenwirkungen (auch Verdachtsfälle) mit. Sie können dafür den in regelmäßigen Abständen im Deutschen Ärzteblatt auf der vorletzten Umschlagseite abgedruckten Berichtsbogen verwenden oder diesen unter der AkdÄ-Internetpräsenz abrufen.

Literatur

  1. Aranda-Michel J, Koehler A et al.: Nefazodone-in-duced liver failure: report of three cases. Ann-Intern-Med. 1999 Feb 16; 130 (4 PT 1): 285-8.
  2. Lucena MI, Andrade RJ et al.: Acute liver failure after treatment with nefazodone. Dig-Dis-Sci. 1999 Dec; 44 (12): 2577-9.
  3. Hepatotoxicity associated with nefazodone (Serzone®). Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter, Volume 9, Nr. 3, July 1999.

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