Schwerwiegende Leberreaktion unter Rosiglitazon

Rosiglitazon (Avandia®) gehört zur Klasse der Thiazolidindione ("Glitazone") und ist seit Juli 2000 in Deutschland verfügbar. Angezeigt ist es nur zur oralen Kombinationsbehandlung des Typ 2 Diabetes mellitus bei Patienten, deren Blutzuckerkontrolle trotz einer oralen Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin oder Sulfonylharnstoffen ungenügend ist - in Kombination mit Metformin nur bei übergewichtigen Patienten - in Kombination mit Sulfonylharnstoffen nur bei Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist.

Der AkdÄ wurde der Fall eines 56-jährigen Patienten berichtet, bei welchem nach zweiwöchiger Einnahme von 4 mg Rosiglitazon pro Tag ein akutes Leberversagen auftrat. Dabei wurde die medikamenteninduzierte Leberschädigung nicht nur durch die Koinzidenz der Einnahme von Rosiglitazon, sondern zusätzlich durch das typische laborchemische Muster der Leberenzyme (GOT 5412 U/l, GPT 2643) und eine in der Leberbiopsie charakteristische zentroazinäre Leberzellnekrose untermauert. Nach Absetzen kam es im Verlauf zu einem Abfallen der Enzymwerte und einer Regeneration der Leberfunktion.

Über ähnliche Beobachtungen im Zusammenhang mit einer erstmaligen Rosiglitazon-Therapie wurde in der internationalen Literatur bereits berichtet (1, 2). Als Parallele zwischen diesen Kasuistiken fällt auf, dass es sich hier um etwa 60-jährige, adipöse Männer mit einem stattgehabten oder aktuellen Alkoholkonsum von mehr als 50 g/d handelte. Weiterhin wurde ein Leberzellschaden mit Ikterus bei einer 58-jährigen und ein isolierter Anstieg der alkalischen Phosphatase auf das Fünffache bei einer 47-jährigen Patientin beschrieben (3, 4). In den ersten drei dieser Fälle traten ebenfalls 8-14 Tage nach Therapiebeginn erste Krankheitssymptome auf, nach Absetzen des Rosiglitazon kam es innerhalb von 4-7 Wochen zu einer Normalisierung der Leberfunktion, im Falle der 47-jährigen Patientin nach zwei Wochen. In der Fachinformation (5) weist der Hersteller ausführlich darauf hin, dass bei mit Rosiglitazon behandelten Patienten die Leberenzyme in regelmäßigen Zeitabständen überwacht werden sollten. Vor Beginn der Behandlung mit Rosiglitazon sollten die Leberenzyme bei allen Patienten geprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten der Leberenzymspiegel (ALT > 2,5faches der oberen Grenze des Normalbereiches) oder bei jedem anderen Anzeichen einer Leberkrankheit darf die Therapie mit Rosiglitazon nicht eingeleitet werden.

Bereits der Prototyp der Insulinrezeptor-Sensitizer - Troglitazon - ist durch eine Hepatotoxizität aufgefallen (6). Es erscheint zusammenfassend denkbar, dass die Substanzklasse der Insulinrezeptor- Sensitizer unter bestimmten Voraussetzungen in den pharmakologisch empfohlenen Dosierungen hepatotoxisch wirkt. Dabei können individuelle Varianten des hepatischen CYP-450-Enzymsystems eine Rolle spielen. Dieser Mechanismus der Leberzellschädigung ist weit verbreitet. Vor Alkoholgenuss in Zusammenhang mit der Einnahme von Rosiglitazon sollte auf jeden Fall gewarnt werden (7). Die Leberfunktion muss - entsprechend den Angaben in der Fachinformation - konsequent überwacht werden. Nach einer Literaturempfehlung (8) sollte angesichts der potenziellen Nebenwirkungen (neben der Lebertoxizität vor allem auch Flüssigkeitsretention und Gewichtszunahme) die "klinische Weisheit" dazu führen, dass eine entsprechend dosierte Therapie mit Glitazonen im Falle eines Ausbleibens der erhofften Wirkung auf die Blutglukose nach 8-12 Wochen beendet wird. Bitte teilen Sie der AkdÄ alle beobachteten Nebenwirkungen (auch Verdachtsfälle) mit. Sie können dafürden in regelmäßigen Abständen im Deutschen Ärzteblatt auf der vorletzten Umschlagseite abgedruckten Berichtsbogen verwenden oder diesen unter der AkdÄ-Internetpräsenz http://www.akdae.de abrufen.

Literatur

1. Al-Salman et al.: Hepatocellular Injury in a Patient Receiving Rosiglitazone, Ann. Intern. Med. 2000; 132, Nr. 2, 121-124.
2. Forman LM et al.: Hepatic Failure in a Patient Taking Rosiglitazone, Ann. Intern. Med. 2000; 132, Nr. 2, 118-121.
3. Ravinuthala RS, Nori U: Rosiglitazone Toxicity, Ann Intern Med 2000; 133, Nr. 8, 658.
4. Hachey et al.: Isolated Elevation of Alkaline Phosphatase Level Associated with Rosiglitazone, Ann Intern Med 2000, 133, Nr. 9, 752.
5. Fachinformation Avandia 4 mg/8 mg Filmtabletten, Stand März 2001.
6. Watkins PB, Whitcomb RW: Hepatic Dysfunction Associated with Troglitazone, N Eng J Med 1998; 338: 916-917.
7. Brown MN: The Thiazolidinediones or "Glitazones", A Treatment Option for Type 2 Diabetes Mellitus, Med Health R I 2000; 83 (4): 118-20.
8. Krische D: The glitazones: proceed with caution, West J Med 2000; 173 (1): 543-7.

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